HM95573 en association avec le cobimétinib ou le cétuximab chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques

[Critère d'intégration]

1. Formulaire de consentement éclairé signé
2. Âge ≥ 19 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
3. Statut de performance ECOG de 0 ou 1
4. Tumeurs solides localement avancées ou métastatiques documentées histologiquement ou cytologiquement avec mutation RAS ou RAF pour lesquelles le traitement standard n'existe pas ou s'est avéré inefficace ou intolérable
5. Maladie mesurable selon RECIST v1.1
6. Espérance de vie ≥ 12 semaines

7. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/μL nombre de plaquettes ≥ 100 000/μL hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (ce critère doit être atteint sans transfusion dans les 2 semaines précédant le test de laboratoire) Albumine ≥ 2,5 g/dL Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN AST ou ALT ≤ 3 × LSN, ALP ≤ 2,5 × LSN, avec les exceptions suivantes :

   • Patients avec métastases hépatiques documentées : AST et/ou ALT ≤ 5 × LSN
   • Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées :

   ALP ≤ 5 × LSN Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockroft-Gault PT/INR et PTT ≤ 1,5 × LSN

8. Pour les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, accord (par le patient et/ou le partenaire) pour utiliser une forme hautement efficace (définie comme un taux d'échec inférieur à 1 % par an) de contraception (par exemple, la chirurgie stérilisation, pilules contraceptives ou implants hormonaux contraceptifs) et de continuer à les utiliser pendant toute la durée de l'étude. De plus, les patientes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de prévention de la grossesse pendant au moins 3 mois après l'arrêt du HM95573 en association avec le cobimetinib ou le cétuximab.
9. Pour les patients de sexe masculin : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser un préservatif, et accord pour s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous : Pour les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de HM95573 en association avec le cobimetinib ou le cetuximab pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. La durée d'utilisation des mesures de prévention de la grossesse après l'arrêt du médicament peut être ajustée en fonction de la pharmacocinétique humaine.
10. Consentement à fournir des tissus d'archives (soit un bloc de tissu inclus en paraffine ou des lames non colorées) pour les tests avec le panel FoundationOne afin d'évaluer et de confirmer les altérations génétiques, y compris, mais sans s'y limiter, le statut mutationnel de KRAS, NRAS, BRAF, EGFR et PI3K.
11. Maladie avide au FDG-PET lors de l'examen initial. Les patients dont l'inscription à l'expansion de la cohorte (étape 2) est envisagée doivent répondre à tous les critères d'éligibilité supplémentaires suivants :
12. Pas plus de cinq thérapies systémiques antérieures pour un cancer localement avancé ou métastatique
13. Pour les cohortes d'expansion (à l'exception de la cohorte panier dans la cohorte d'expansion I, II) : Aucun traitement préalable avec un inhibiteur de RAF, MEK ou ERK. Aucun traitement antérieur par le régorafénib dans la cohorte d'expansion II du CCR (mutant KRAS G13D et BRAF V600). Aucun traitement antérieur avec HM95573 ou cobimetinib dans la cohorte d'expansion II. Pour le stade 1b et la cohorte d'expansion III, un inhibiteur antérieur d'EGFR, RAF, MEK, ERK est autorisé.

14. Le cancer actuel doit être l'un des suivants :

    • Cohorte d'expansion I (HM95573 200 mg BID + cobimetinib 20 mg QD) :

      • NSCLC KRAS-mutant
      • Adénocarcinome pancréatique mutant KRAS
      • CRC mutant RAS
      • Tumeurs solides mutantes RAS ou RAF (cohorte panier ; exclut le NSCLC mutant KRAS, l'adénocarcinome pancréatique mutant KRAS et le CCR mutant RAS). Un minimum de 10 patients atteints de mélanome seront inscrits.

    • Cohorte d'expansion II (HM95573 300 mg BID + cobimetinib 20 mg QOD (3 fois par semaine : jour 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19 sur un cycle de 28 jours)) :

      • CRC mutant KRAS G13D
      • CRC mutant BRAF V600
      • Mélanome mutant NRAS
      • Tumeurs solides mutantes RAS ou RAF (cohorte panier : un minimum de 10 mélanomes BRAF V600 seront inclus)
      • Tumeurs solides mutantes BRAF de classe II (y compris les fusions BRAF) ou mutantes de classe III
    • Stade 1b et cohorte d'expansion III (dose sélectionnée de HM95573 du stade 1b + cetuximab) : - CCR mutant BRAF V600
15. Au moins une lésion cible sur CT doit également être une région d'intérêt avide de FDG-PET qui a un rapport SUVmax cible sur fond d'organe (ou une mesure de concentration de radioactivité similaire) ≥ 2,0 et au moins 15 mm de diamètre le plus long.
16. Le consentement à subir des biopsies tumorales avant et après le traitement pour l'analyse des biomarqueurs de la MP est facultatif, à condition que les sites de la maladie soient facilement et en toute sécurité accessibles. En l'absence de sites de maladie facilement et en toute sécurité accessibles, les patients peuvent s'inscrire sans consentir à des biopsies tumorales (étape 2).
17. Volonté de prendre des antibiotiques prophylactiques et des stéroïdes topiques pour la gestion de la toxicité cutanée, sauf contre-indication contraire pour le patient du stade 1b et de la cohorte d'expansion III.

[Critère d'exclusion]

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

1. Antécédents de toxicité significative antérieure d'un autre inhibiteur de la RAF, de la MEK, de l'ERK ou de l'EGFR nécessitant l'arrêt du traitement

2. Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de rétinopathie séreuse centrale, d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire. Les patients seront exclus de la participation à l'étude s'ils sont actuellement connus pour avoir l'un des facteurs de risque suivants d'OVR :

   • Hyperglycémie de grade ≥ 2 ou symptomatique (à jeun)
   • Hypertension non contrôlée de grade ≥ 2 (les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée par des antihypertenseurs de grade ≤ 1 sont éligibles)
3. Antécédents de glaucome
4. Allergie ou hypersensibilité aux composants de la formulation du cobimétinib, du cetuximab ou du HM95573
5. Radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude au cours du cycle 1
6. Traitement expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude au cours du cycle 1
7. Intervention chirurgicale majeure ou lésion traumatique importante dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement médicamenteux à l'étude au cours du cycle 1, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude
8. Traitement anticancéreux dans les 28 jours précédant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude au cours du cycle 1. Les exceptions incluent une période de sevrage d'au moins cinq demi-vies pour les anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1 et l'ipilimumab pendant l'escalade de dose de stade I et au moins trois demi-vies pour les anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1 et l'ipilimumab pendant la phase d'expansion de stade II, un sevrage de 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C, ou 14 jours pour l'hormonothérapie ou les inhibiteurs de kinases. (après discussion avec le moniteur médical, une période de sevrage plus courte que celle indiquée peut être autorisée à condition que le patient ait récupéré de manière adéquate de toute toxicité cliniquement pertinente).
9. Toxicité actuelle de grade > 1 (sauf alopécie et anorexie) d'un traitement antérieur ou neuropathie de grade > 1 quelle qu'en soit la cause
10. Maladie systémique actuelle grave et non contrôlée (y compris, mais sans s'y limiter, une maladie cardiovasculaire, pulmonaire ou rénale cliniquement significative, une infection en cours ou active)
11. Antécédents de dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif, y compris les éléments suivants : hypertension actuelle non contrôlée de grade ≥ 2 ou angor instable
12. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association ou d'arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement, à l'exception de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique
13. Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude au cours du cycle 1
14. Antécédents de bradyarythmie, bradycardie ou bloc cardiaque ou fréquence cardiaque initiale < 55 bpm
15. Antécédents de syndrome du QT long congénital ou QTcF > 440 msec
16. FEVG (mesurée par échocardiographie [ECHO] ou balayage d'acquisition multiple [MUGA]) < 50 % ou inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN ; selon la valeur la plus basse)
17. Incapacité ou refus d'avaler des pilules
18. Antécédents de malabsorption ou d'une autre condition qui interférerait avec l'absorption entérale
19. Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie (y compris la cirrhose), abus d'alcool actuel ou infection active connue actuelle par le VIH, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C
20. Toute hémorragie ou événement hémorragique de grade CTCAE 3 ou supérieur dans les 28 jours suivant le cycle 1, jour 1
21. Patients recevant une anticoagulation thérapeutique ou des anticoagulants thrombolytiques. L'utilisation d'héparine de bas poids moléculaire et d'aspirine à faible dose est autorisée.
22. Maladie auto-immune active
23. Ascite non contrôlée nécessitant une paracentèse hebdomadaire à grand volume pendant 3 semaines consécutives avant l'inscription
24. Grossesse, allaitement ou allaitement

25. Métastases cérébrales connues non traitées, symptomatiques ou nécessitant une thérapie pour contrôler les symptômes

    - Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales correctement traitées sont éligibles. Les métastases cérébrales traitées de manière adéquate sont définies comme celles qui n'ont pas besoin d'un traitement médical continu pour contrôler les symptômes, et aucun signe de progression ou d'hémorragie pendant ≥ 2 mois après la radiothérapie (comme la radiothérapie du cerveau entier ou la radiochirurgie [Gamma Knife, accélérateur linéaire ou équivalent). ]) et/ou ≥ 3 mois après le traitement chirurgical, tel que confirmé par l'examen clinique et l'imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie) pendant la période de dépistage. Tout traitement médical pour les métastases cérébrales (par exemple, les stéroïdes ou les anticonvulsivants) doit avoir été interrompu sans l'apparition ultérieure de symptômes pendant ≥ 4 semaines avant la première dose de traitement médicamenteux à l'étude au cours du cycle 1.

26. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi
27. Aucun autre antécédent ou malignité en cours susceptible d'interférer avec l'interprétation de la pharmacodynamique (PD) ou des tests d'efficacité
28. Besoin de prendre un médicament concomitant, un complément alimentaire ou un aliment interdit pendant l'étude
29. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. est autorisé).