HM95573 i kombination med antingen Cobimetinib eller Cetuximab hos patienter med lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer

[Inklusionskriterier]

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke
2. Ålder ≥ 19 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke
3. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1
4. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterade, lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer med RAS- eller RAF-mutation för vilka standardterapi antingen inte existerar eller har visat sig vara ineffektiv eller oacceptabla
5. Mätbar sjukdom per RECIST v1.1
6. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor

7. Adekvat hematologisk funktion och slutorganfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedelsbehandling: Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/μL Trombocytantal ≥ 100 000/μL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (detta kriterium) måste uppfyllas utan transfusion inom 2 veckor före laboratorietest) Albumin ≥ 2,5 g/dL Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN AST eller ALT ≤ 3 × ULN, ALP ≤ 2,5 × ULN, med följande undantag:

   • Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och/eller ALAT ≤ 5 × ULN
   • Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser:

   ALP ≤ 5 × ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min på basis av Cockroft-Gaults glomerulära filtrationshastighetsuppskattning PT/INR och PTT ≤ 1,5 × ULN

8. För kvinnliga fertila patienter och manliga patienter med partners i fertil ålder, överenskommelse (av patient och/eller partner) att använda en mycket effektiv form (definierad som en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år) av preventivmedel (t.ex. sterilisering, p-piller eller preventivhormonimplantat) och att fortsätta använda under hela studien. Dessutom bör kvinnliga fertila patienter använda graviditetsförebyggande åtgärder i minst 3 månader efter avslutad behandling med HM95573 i kombination med antingen cobimetinib eller cetuximab.
9. För manliga patienter: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan: För män med kvinnliga partner i fertil ålder eller gravida kvinnliga partner, måste män förbli avhållsamma eller använda en kondom under behandlingsperioden och i 3 månader efter den sista dosen av HM95573 i kombination med antingen cobimetinib eller cetuximab för att undvika att embryot exponeras. Män måste avstå från att donera spermier under samma period. Den tid som graviditetsförebyggande åtgärder används efter utsättning av läkemedlet kan justeras baserat på human farmakokinetik.
10. Samtycke till att tillhandahålla arkivvävnad (antingen ett paraffininbäddat vävnadsblock eller ofärgade objektglas) för testning med FoundationOne-panelen för att utvärdera och bekräfta genetiska förändringar inklusive, men inte begränsat till, KRAS, NRAS, BRAF, EGFR och PI3K mutationsstatus.
11. FDG-PET avid sjukdom på baslinjeskanning. Patienter som övervägs för registrering i kohortexpansionen (steg 2) måste uppfylla alla följande ytterligare behörighetskriterier:
12. Högst fem tidigare systemiska behandlingar för lokalt avancerad eller metastaserande cancer
13. För expansionskohorter (förutom korgkohort i expansionskohort I, II): Ingen tidigare terapi med en RAF-, MEK- eller ERK-hämmare. Ingen tidigare behandling med regorafenib i CRC (KRAS G13D- och BRAF V600-mutant) expansionskohort II. Ingen tidigare behandling med HM95573 eller cobimetinib i expansionskohorten II. För steg 1b och expansionskohorten III är tidigare EGFR, RAF, MEK, ERK-hämmare tillåtna.

14. Nuvarande cancer måste vara en av följande:

    • Expansionskohort I (HM95573 200 mg två gånger dagligen + kobimetinib 20 mg en gång dagligen):

      • KRAS-mutant NSCLC
      • KRAS-mutant Pankreatisk adenokarcinom
      • RAS-mutant CRC
      • RAS- eller RAF-mutanta solida tumörer (korgkohort; utesluter KRAS-mutant NSCLC, KRAS-mutant pankreasadenokarcinom och RAS-mutant CRC). Minst 10 melanompatienter kommer att registreras.

    • Expansionskohort II (HM95573 300 mg två gånger dagligen + cobimetinib 20 mg QOD (3 gånger i veckan: dag 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19 av 28 dagars cykel)):

      • KRAS G13D-mutant CRC
      • BRAF V600-mutant CRC
      • NRAS-mutant melanom
      • RAS- eller RAF-muterade solida tumörer (korgkohort: Minst 10 BRAF V600 melanom kommer att registreras)
      • BRAF Klass II-mutant (inklusive BRAF-fusioner) eller Klass III-mutant solida tumörer
    • Steg 1b och expansionskohort III (HM95573 vald dos från steg 1b + cetuximab): - BRAF V600-mutant CRC
15. Minst en målskada på CT måste också vara en FDG-PET-avid region av intresse som har ett mål-till-organ-bakgrunds-SUVmax-förhållande (eller liknande radioaktivitetskoncentrationsmått) på ≥ 2,0 och minst 15 mm i längsta diameter.
16. Samtycke till att genomgå tumörbiopsier före och efter behandling för analys av PD-biomarkörer är valfritt, förutsatt att sjukdomsställena är lätta och säkert tillgängliga. I avsaknad av lätt och säkert tillgängliga platser för sjukdomar kan patienter registrera sig utan att samtycka till tumörbiopsier (stadium 2).
17. Villighet att ta profylaktiska antibiotika och topikala steroider för hantering av hudtoxicitet om inte annat kontraindicerat för patienten i steg 1b och expansionskohort III.

[Exklusions kriterier]

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i studien:

1. Historik med tidigare betydande toxicitet från en annan RAF-, MEK-, ERK- eller EGFR-hämmare som kräver att behandlingen avbryts

2. Anamnes på eller tecken på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för central serös retinopati, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration. Patienter kommer att uteslutas från studiedeltagande om de för närvarande är kända för att ha någon av följande riskfaktorer för RVO:

   • Grad ≥ 2 eller symptomatisk hyperglykemi (fastande)
   • Grad ≥ 2 okontrollerad hypertoni (patienter med en historia av hypertoni kontrollerad med anti-hypertensiv medicin till grad ≤ 1 är berättigade)
3. Historia om glaukom
4. Allergi eller överkänslighet mot komponenter i formuleringen cobimetinib, cetuximab eller HM95573
5. Palliativ strålbehandling inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedelsbehandling i cykel 1
6. Experimentell behandling inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedelsbehandling i cykel 1
7. Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedelsbehandling i cykel 1, eller förväntan om behovet av större operation under studiebehandlingsförloppet
8. Anticancerterapi inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedelsbehandlingen i cykel 1. Undantag inkluderar en tvättningsperiod på minst fem halveringstider för anti-PD1- eller anti-PDL1-antikroppar och ipilimumab under steg I-doseskalering och minst tre halveringstider för anti-PD1- eller anti-PDL1-antikroppar och ipilimumab under steg II expansionsfas, en tvättning på 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C, eller 14 dagar för hormonbehandling eller kinashämmare. (vid diskussion med Medical Monitor, kan färre än den angivna tvättningsperioden tillåtas förutsatt att patienten har återhämtat sig adekvat från eventuell kliniskt relevant toxicitet).
9. Aktuell grad > 1 toxicitet (förutom alopeci och anorexi) från tidigare behandling eller grad > 1 neuropati oavsett orsak
10. Aktuell allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom (inklusive, men inte begränsad till, kliniskt signifikant kardiovaskulär, lung- eller njursjukdom, pågående eller aktiv infektion)
11. Historik med kliniskt signifikant hjärtdysfunktion, inklusive följande: Aktuell okontrollerad grad ≥ 2 hypertoni eller instabil angina
12. Historik av symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass III eller IV eller allvarlig hjärtarytmi som kräver behandling, med undantag för förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi
13. Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedelsbehandling i cykel 1
14. Historik med bradyarytmier, bradykardi eller hjärtblock eller baseline HR < 55bpm
15. Anamnes med medfödd lång QT-syndrom eller QTcF > 440 msek
16. LVEF (uppmätt med ekokardiografi [ECHO] eller multi-plegated acquisition scan [MUGA]) < 50 % eller under den nedre normalgränsen (LLN; beroende på vilket som är lägre)
17. Oförmåga eller ovilja att svälja piller
18. Tidigare malabsorption eller annat tillstånd som skulle störa den enterala absorptionen
19. Kliniskt signifikant historia av leversjukdom (inklusive cirros), aktuellt alkoholmissbruk eller aktuell känd aktiv infektion med HIV, hepatit B-virus eller hepatit C-virus
20. Varje blödning eller blödning CTCAE grad 3 eller högre inom 28 dagar efter cykel 1, dag 1
21. Patienter som får terapeutisk antikoagulation eller trombolytiska antikoagulantia. Användning av lågmolekylärt heparin och lågdos aspirin är tillåtet.
22. Aktiv autoimmun sjukdom
23. Okontrollerad ascites som kräver veckovis stor volym paracentes under 3 på varandra följande veckor före inskrivning
24. Graviditet, amning eller amning

25. Kända hjärnmetastaser som är obehandlade, symtomatiska eller kräver terapi för att kontrollera symtomen

    - Patienter med en historia av adekvat behandlade hjärnmetastaser är berättigade. Adekvat behandlade hjärnmetastaser definieras som sådana som inte har något pågående behov av medicinsk behandling för att kontrollera symtom, och inga tecken på progression eller blödning i ≥ 2 månader efter strålbehandling (som strålbehandling av hela hjärnan eller strålkirurgi [gammakniv, linjäraccelerator eller motsvarande ]) och/eller ≥ 3 månader efter kirurgisk behandling, vilket fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning (magnetisk resonanstomografi [MRT] eller CT-skanning) under screeningsperioden. All medicinsk behandling för hjärnmetastaser (t.ex. steroider eller anfallsmediciner) måste ha avbrutits utan efterföljande uppkomst av symtom i ≥ 4 veckor före den första dosen av studieläkemedelsbehandling i cykel 1.

26. Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner
27. Ingen annan historia av eller pågående malignitet som potentiellt skulle kunna störa tolkningen av farmakodynamiken (PD) eller effektanalyser
28. Behöver ta en samtidig medicinering, kosttillskott eller mat som är förbjuden under studien
29. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) scan (Historia för strålningsfältet pneumonit i fibros). är tillåtet).