Исследование аутогенного цевумерана (RO7198457) в качестве монотерапии и в комбинации с атезолизумабом у участников с местнораспространенными или метастатическими опухолями

Критерии включения:

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна (>=12 недель)
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней
• Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина >=50 миллилитров в минуту (мл/мин) на основе оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта

Критерии включения, специфичные для рака:

• Участники с гистологической документацией местно-распространенной, рецидивирующей или метастатической неизлечимой злокачественной опухоли, которая прогрессировала после по крайней мере одного доступного стандартного лечения; или для которых стандартная терапия оказалась неэффективной или непереносимой, или считается неподходящей; или для которых клиническое исследование исследуемого агента является признанным стандартом лечения
• Участники с подтвержденным наличием репрезентативных образцов опухоли в блоках, фиксированных формалином, залитых парафином (FFPE) (предпочтительно) или в срезах ткани
• Участники с измеримым заболеванием согласно RECIST v1.1

Дополнительные критерии включения для участников каждой группы исследования/расширения фазы 1b по конкретным показаниям:

• Когорты НМРЛ (CIT-наивные): участники с гистологически подтвержденным неизлечимым распространенным НМРЛ, ранее не получавшие анти-PD-L1/PD-1 и/или анти-CTLA-4 (исследуемые или одобренные), для которых было проведено клиническое исследование исследуемый препарат в сочетании с антителом к ​​PD-L1/PD-1 считается приемлемым вариантом лечения (если CIT [включая препараты против PD-L1/PD-1] одобрены местными регулирующими органами для лечения НМРЛ) .
• Когорта НМРЛ (леченные CIT): участники с гистологически подтвержденным неизлечимым распространенным НМРЛ, ранее получавшие анти-PD-L1/PD-1 с или без анти-CTLA-4 (исследуемые или одобренные)
• Тройной негативный рак молочной железы (TNBC) Когорта (CIT-Naive): Участники с гистологически подтвержденной неизлечимой, распространенной эстроген-рецепторной (ER)-негативной, прогестерон-рецептор-негативной и рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2)-негативной аденокарциномой молочной железы (тройной отрицательный результат), ранее не получавший анти-PD-L1/PD-1 и/или анти-CTLA-4 (исследуемый или одобренный)
• Колоректальный рак (CRC) Когорта (CIT-Naive): Участники с гистологически подтвержденной неизлечимой распространенной аденокарциномой толстой или прямой кишки, ранее не получавшие анти-PD-L1/PD-1 и/или анти-CTLA-4 (исследуемые или одобренные )
• Когорта плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC) (CIT-Naive): участники с гистологически подтвержденным неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим, рецидивирующим или персистирующим HNSCC (ротовая полость, ротоглотка, гортаноглотка или гортань), не поддающиеся лечебной терапии ранее лечение анти-PD-L1/PD-1 и/или анти-CTLA-4 (исследование или одобрение)
• Уротелиальная карцинома (UC) Когорта (CIT-Naive): Участники с гистологически подтвержденной неизлечимой, распространенной переходно-клеточной карциномой уротелия, включая почечную лоханку, мочеточники, мочевой пузырь и уретру, ранее не получавшие анти-PD-L1/PD-1 с анти-CTLA-4 или без него (исследуемый или одобренный), для которых клиническое исследование исследуемого агента в сочетании с антителом к ​​PD-L1 считается приемлемым вариантом лечения, если CIT (включая анти-PD-L1/ агенты PD-1) одобрены местными регулирующими органами для лечения язвенного колита.
• Когорта UC (CIT-леченные): участники с гистологически подтвержденным неизлечимым распространенным переходно-клеточным раком уротелия (включая почечную лоханку, мочеточники, мочевой пузырь и уретру), ранее получавшие анти-PD-L1/PD-1 с анти-PD-1 или без него. CTLA-4 (исследовательский или одобренный)
• Почечно-клеточная карцинома (ПКР) Когорта (CIT-Naive): Участники с гистологически подтвержденным неизлечимым распространенным ПКР с компонентом светлоклеточной гистологии и/или компонентом саркоматоидной гистологии, ранее не получавшие анти-PD-L1/PD-1 и/или анти-CTLA-4 (исследуемый или одобренный)
• Когорта меланомы (CIT-Naive в условиях метастазирования): участники с гистологически подтвержденной неизлечимой прогрессирующей меланомой, ранее не получавшие анти-PD-L1/PD-1 и/или анти-CTLA-4 (исследуемые или одобренные) в условиях метастазирования
• Когорта меланомы (леченная CIT): участники с гистологически подтвержденной неизлечимой прогрессирующей меланомой, ранее получавшие лечение анти-PD-L1/или PD-1 с CTLA-4 или без него (исследуемые или одобренные)

Дополнительные критерии включения для участников расширенной когорты серийной биопсии фазы 1b:

• Участники должны иметь один из местно-распространенных или метастатических солидных опухолей, указанных в протоколе.
• Участники должны иметь доступные поражения, которые позволяют провести в общей сложности от двух до трех биопсий (до лечения и во время лечения) или одну биопсию (во время лечения, если вместо биопсии до лечения можно представить архивную ткань) без неприемлемого риска. существенное процессуальное осложнение. Поражения RECIST не следует подвергать биопсии.

Критерий исключения:

• Известное клинически значимое заболевание печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит, цирроз и наследственное заболевание печени или текущее злоупотребление алкоголем
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го цикла, 1-й день или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физического осмотра и/или результаты клинических лабораторных исследований, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают использование исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть участника высокому риску. от осложнений лечения
• Предыдущая спленэктомия
• Известные первичные иммунодефициты, либо клеточные (например, синдром Ди Джорджи, Т-отрицательный тяжелый комбинированный иммунодефицит [ТКИН]), либо комбинированные Т- и В-клеточные иммунодефициты (например, Т- и В-отрицательный ТКИН, синдром Вискотта-Олдрича, атаксия-телеангиэктазия, частые вариабельный иммунодефицит)
• Любое заболевание или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию участника в исследовании и его завершению. Критерии исключения, специфичные для рака.
• Любая противораковая терапия, экспериментальная или одобренная, включая химиотерапию, гормональную терапию и/или лучевую терапию, в течение 3 недель до начала исследуемого лечения, за исключениями, указанными в протоколе.
• Право на участие, основанное на предшествующем лечении CIT, зависит от механистического класса препарата и когорты, для которой рассматривается участник, как описано ниже. Кроме того, должны быть соблюдены все критерии, относящиеся к нежелательным явлениям, связанным с предшествующей терапией рака.

Все когорты (повышение дозы в фазе 1a и увеличение дозы, обратное заполнение и расширение в фазе 1b):

• Предварительные неоантиген-специфические или цельноопухолевые противораковые вакцины не допускаются, за исключением случаев, указанных в протоколе.
• Предварительное лечение цитокинами допускается при условии, что между последней дозой и предлагаемым Циклом 1, День 1, прошло не менее 6 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче.
• Предварительное лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, иммуномодулирующими моноклональными антителами (мАт) и/или терапией, производной от МкАТ, допускается при условии, что между последней дозой и предлагаемым циклом прошло не менее 6 недель (Фаза 1a) или 3 недели (Фаза 1b). 1, День 1, с исключениями, указанными в протоколе. Фаза Ib.
• В расширенной когорте пациентов, не страдающих меланомой, CIT-Naive в фазе Ib предварительное лечение анти-PD-L1/PD-1 и/или анти-CTLA-4 (исследуемое или одобренное) не допускается.
• В расширенной когорте больных меланомой CIT с метастазами в фазе Ib предварительное лечение анти-PD-L1/PD-1 и/или анти-CTLA-4 (исследуемое или одобренное) не допускается. Предварительная анти-PD-L1/PD-1 и/или анти-CTLA-4 терапия в адъювантной терапии разрешена при условии, что между завершением адъювантной терапии и Циклом 1, День 1, имеется перерыв не менее 6 месяцев без лечения. .
• Предварительное лечение иммуномодуляторами, в том числе агонистами толл-подобных рецепторов (TLR), ингибиторами индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO)/триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) или агонистами OX40, допускается при условии наличия не менее 5 период полураспада препарата или прошло как минимум 3 недели между последней дозой предыдущего лечения и предлагаемым циклом 1, день 1, за исключением случаев, указанных в протоколе.
• Любое иммуноопосредованное нежелательное явление 4-й степени в анамнезе, связанное с предшествующей КИТ (кроме эндокринопатии, леченной заместительной терапией, или бессимптомного повышения уровня амилазы или липазы в сыворотке)
• Любое иммуноопосредованное нежелательное явление 3-й степени в анамнезе, связанное с предшествующей КИТ (кроме гипотиреоза, леченного заместительной терапией), которое привело к необратимому прекращению предшествующего иммунотерапевтического средства и/или произошло меньше или равно
• Нежелательные явления от предшествующей противораковой терапии, которые не разрешились до степени
• Все иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с предшествующей КИТ (кроме эндокринопатии, леченной заместительной терапией, или стабильного витилиго), должны полностью исчезнуть до исходного уровня.
• Первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы (ЦНС), нелеченные метастазы в ЦНС или активные метастазы в ЦНС (прогрессирующие или требующие кортикостероидов для симптоматического контроля)
• Лептоменингиальная болезнь
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до 1-го цикла, 1-й день, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти.
• Неконтролируемая гиперкальциемия
• У участника компрессия спинного мозга, которая не была окончательно вылечена хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией, или ранее диагностированная и пролеченная компрессия спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение >=2 недель до скрининга.

Критерии исключения, специфичные для лечения:

• История аутоиммунного заболевания с предостережениями, как указано в протоколе
• Лечение ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) в течение 3 недель до цикла 1, день 1
• Лечение системными иммунодепрессантами в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита, организующейся пневмонии или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки
• Положительный тест на инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Активный гепатит В, гепатит С
• Известная активная или латентная туберкулезная инфекция
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1
• Недавние инфекции, не соответствующие критериям тяжелых инфекций в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
• Известная гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ вакцины.
• Фаза 1b и только кроссовер: тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе; Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичника китайского хомячка (CHO); Аллергия или гиперчувствительность к компонентам препарата атезолизумаба.