Un estudio de autogene cevumeran (RO7198457) como agente único y en combinación con atezolizumab en participantes con tumores metastásicos o localmente avanzados

Criterios de inclusión:

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Esperanza de vida mayor o igual a (>=12 semanas)
• Función hematológica y de órganos diana adecuada
• Depuración de creatinina medida o calculada >=50 mililitros por minuto (mL/min) sobre la base de la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault

Criterios de inclusión específicos del cáncer:

• Participantes con documentación histológica de malignidad incurable localmente avanzada, recurrente o metastásica que ha progresado después de al menos una terapia estándar disponible; o para quienes la terapia estándar ha demostrado ser ineficaz o intolerable, o se considera inapropiada; o para quienes un ensayo clínico de un agente en investigación es un estándar de atención reconocido
• Participantes con disponibilidad confirmada de muestras tumorales representativas en bloques fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) (preferido) o tejido seccionado
• Participantes con enfermedad medible según RECIST v1.1

Criterios de inclusión adicionales para los participantes en cada cohorte de exploración/expansión de indicación específica de la fase 1b:

• Cohortes de NSCLC (CIT-Naive): Participantes con NSCLC avanzado incurable confirmado histológicamente que no hayan sido tratados previamente con anti-PD-L1/PD-1 y/o con anti-CTLA-4 (en investigación o aprobado), para quienes un ensayo clínico de un agente en investigación en combinación con un anticuerpo anti-PD-L1/PD-1 se considera una opción de tratamiento aceptable (si CIT [incluidos los agentes anti-PD-L1/PD-1] está aprobado como tratamiento para NSCLC por las autoridades reguladoras locales) .
• Cohorte de NSCLC (tratado con CIT): participantes con NSCLC avanzado incurable confirmado histológicamente tratados previamente con anti-PD-L1/PD-1 con o sin anti-CTLA-4 (en investigación o aprobado)
• Cohorte de cáncer de mama triple negativo (TNBC) (CIT-Naive): Participantes con adenocarcinoma de mama incurable, receptor de estrógeno avanzado (ER) negativo, receptor de progesterona negativo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo confirmado histológicamente (triple negativo) no tratado previamente con anti-PD-L1/PD-1 y/o anti-CTLA-4 (en investigación o aprobado)
• Cohorte de cáncer colorrectal (CCR) (CIT-Naive): participantes con adenocarcinoma avanzado incurable de colon o recto confirmado histológicamente que no hayan sido tratados previamente con anti-PD-L1/PD-1 y/o anti-CTLA-4 (en fase de investigación o aprobado). )
• Cohorte de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) (CIT-Naive): participantes con HNSCC histológicamente confirmado inoperable, localmente avanzado o metastásico, recurrente o persistente (cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe) no susceptibles de terapia curativa no previamente tratados con anti-PD-L1/PD-1 y/o anti-CTLA-4 (en investigación o aprobado)
• Cohorte de carcinoma urotelial (UC) (CIT-Naive): participantes con carcinoma de células de transición avanzado incurable histológicamente confirmado del urotelio, que incluye pelvis renal, uréteres, vejiga urinaria y uretra, no tratados previamente con anti-PD-L1/PD-1 con o sin anti-CTLA-4 (en investigación o aprobado), para quienes un ensayo clínico de un agente en investigación en combinación con un anticuerpo anti-PD-L1 se considera una opción de tratamiento aceptable, si CIT (incluyendo anti-PD-L1/ agentes PD-1) está aprobado como tratamiento para la CU por las autoridades reguladoras locales
• Cohorte UC (tratados con CIT): participantes con carcinoma de células de transición avanzado incurable histológicamente confirmado de urotelio (que incluye pelvis renal, uréteres, vejiga urinaria y uretra) tratados previamente con anti-PD-L1/PD-1 con o sin anti- CTLA-4 (en investigación o aprobado)
• Cohorte de carcinoma de células renales (RCC) (CIT-Naive): participantes con RCC avanzado incurable confirmado histológicamente con componente de histología de células claras y/o componente de histología sarcomatoide no tratados previamente con anti-PD-L1/PD-1 y/o anti-CTLA-4 (en investigación o aprobado)
• Cohorte de melanoma (CIT-naive en entorno metastásico): participantes con melanoma avanzado incurable histológicamente confirmado que no se trataron previamente con anti-PD-L1/PD-1 y/o anti-CTLA-4 (en investigación o aprobado) en el entorno metastásico
• Cohorte de melanoma (tratado con CIT): participantes con melanoma avanzado incurable confirmado histológicamente tratados previamente con anti-PD-L1 o PD-1 con o sin CTLA-4 (en investigación o aprobado)

Criterios de inclusión adicionales para los participantes en la cohorte de expansión de biopsias en serie de la fase 1b:

• Los participantes deben tener uno de los tipos de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos especificados en el protocolo.
• Los participantes deben tener lesiones accesibles que permitan un total de dos o tres biopsias (antes del tratamiento y durante el tratamiento) o una biopsia (durante el tratamiento, si se puede enviar tejido de archivo en lugar de una biopsia previa al tratamiento) sin riesgo inaceptable de una complicación procesal significativa. Las lesiones RECIST no deben ser biopsiadas.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, que incluye hepatitis activa viral, alcohólica u otra, cirrosis y enfermedad hepática hereditaria o abuso actual de alcohol
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico y/o resultado del laboratorio clínico que dé una sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o pueda poner al participante en alto riesgo de las complicaciones del tratamiento
• Esplenectomía previa
• Inmunodeficiencias primarias conocidas, ya sean celulares (p. ej., síndrome de DiGeorge, inmunodeficiencia combinada grave [SCID] T negativa) o inmunodeficiencias combinadas de células T y B (p. ej., SCID T negativa y B negativa, síndrome de Wiskott Aldrich, ataxia telangiectasia, inmunodeficiencia variable)
• Cualquier condición médica o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impida la participación segura del participante y la finalización del estudio Criterios de exclusión específicos del cáncer
• Cualquier terapia contra el cáncer, ya sea en investigación o aprobada, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con las excepciones mencionadas en el protocolo.
• La elegibilidad basada en el tratamiento previo con CIT depende de la clase mecánica del fármaco y la cohorte para la que se considera al participante, como se describe a continuación. Además, se deben cumplir todos los criterios relacionados con los eventos adversos atribuidos a terapias anteriores contra el cáncer.

Todas las cohortes (escalada de dosis en la fase 1a y escalada de dosis, relleno y expansión en la fase 1b):

• No se permiten vacunas previas contra el cáncer específicas de neoantígeno o de tumor completo, con la excepción que se especifica en el protocolo.
• Se permite el tratamiento previo con citocinas siempre que hayan transcurrido al menos 6 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más corto, entre la última dosis y el Ciclo 1 propuesto, Día 1
• Se permite el tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios, anticuerpos monoclonales inmunomoduladores (mAb) y/o terapias derivadas de mAb siempre que hayan transcurrido al menos 6 semanas (Fase 1a) o 3 semanas (Fase 1b) entre la última dosis y el Ciclo propuesto. 1, Día 1, con las excepciones especificadas en el protocolo Fase Ib Dosis-Exploración/Grupo de Expansión Solo Cohortes
• En la cohorte de expansión CIT-Naive no melanoma en Fase Ib, no se permite el tratamiento previo con anti-PD-L1/PD-1 y/o anti-CTLA-4 (en investigación o aprobado).
• En la cohorte de expansión de melanoma CIT-naive en marco metastásico en Fase Ib, no se permite el tratamiento previo con anti-PD-L1/PD-1 y/o anti-CTLA-4 (en investigación o aprobado). Se permite la terapia previa anti-PD-L1/PD-1 y/o anti-CTLA-4 en el entorno adyuvante siempre que haya un intervalo sin tratamiento de al menos 6 meses entre la finalización de la terapia adyuvante y el ciclo 1, día 1 .
• Se permite el tratamiento previo con inmunomoduladores, incluidos los agonistas de los receptores tipo toll (TLR), los inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO)/triptófano-2,3-dioxigenasa (TDO), o los agonistas de OX40, siempre que al menos 5 la vida media del fármaco o hayan transcurrido un mínimo de 3 semanas entre la última dosis del tratamiento anterior y el Ciclo 1 propuesto, Día 1, con la excepción que se especifica en el protocolo
• Cualquier antecedente de un evento adverso de grado 4 mediado por el sistema inmunitario atribuido a una CIT previa (que no sea endocrinopatía tratada con terapia de reemplazo o elevación asintomática de la amilasa o la lipasa sérica)
• Cualquier antecedente de un evento adverso de grado 3 mediado por el sistema inmunitario atribuido a una CIT previa (que no sea hipotiroidismo manejado con terapia de reemplazo) que resultó en la interrupción permanente del agente inmunoterapéutico anterior y/o ocurrió menos de o igual a (
• Eventos adversos de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto hasta el Grado
• Todos los eventos adversos inmunomediados relacionados con CIT anterior (aparte de la endocrinopatía manejada con terapia de reemplazo o vitíligo estable) deben haberse resuelto por completo al valor inicial
• Neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central (SNC), metástasis del SNC no tratadas o metástasis activas del SNC (que progresan o requieren corticosteroides para el control sintomático)
• Enfermedad leptomeníngea
• Dolor relacionado con el tumor no controlado
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al Ciclo 1, Día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte.
• Hipercalcemia no controlada
• El participante tiene compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad haya estado clínicamente estable durante >=2 semanas antes de la selección

Criterios de exclusión específicos del tratamiento:

• Antecedentes de enfermedad autoinmune con las salvedades especificadas en el protocolo
• Tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) en las 3 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección
• Prueba positiva para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Hepatitis B activa, hepatitis C
• Infección tuberculosa activa o latente conocida
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Infecciones recientes que no cumplen los criterios de infecciones graves en las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
• Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes de la vacuna
• Fase 1b y cruce solamente: Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión; Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino (CHO); Alergia o hipersensibilidad a los componentes de la formulación de atezolizumab