Фаза 2 IMU-838 для определения дозы при язвенном колите (CALDOSE-1)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Индукционная фаза

1. Пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 80 лет.
2. НЯК диагностирован более чем за 3 месяца до скрининга (30-й день), как указано в медицинской карте.

3. Предыдущая неудача лечения определяется как:

   1. У пациента был неадекватный ответ, потеря ответа или непереносимость одобренных или экспериментальных иммуномодуляторов (азатиоприн, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, метотрексат или тофацитиниб) или биологических препаратов (не более 2 неудач лечения биологическими препаратами, т.е. антитела к фактору некроза опухоли α [инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и их биоаналоги], ведолизумаб или некоторые экспериментальные антитела [устекинумаб]); или же
   2. У пациента был неадекватный ответ, была непереносимость или зависимость от кортикостероидов (кортикостероид-зависимые пациенты определяются как i) неспособность снизить дозу стероидов ниже эквивалента преднизолона 10 мг/сут в течение 3 месяцев после начала приема стероидов, без рецидива активного заболевания, или ii) у которых рецидив в течение 3 месяцев после прекращения приема стероидов.)

4. Активное заболевание определяется как

   а. Оценка частоты стула Мейо ≥2 на скрининговом визите 1 b. Ректальное кровотечение по шкале Мейо ≥1 на скрининговом визите 1 c. модифицированная подшкала эндоскопии Мейо ≥2 при скрининговой гибкой сигмоидоскопии (эндоскопия оценивается независимым центральным считывателем, не имеющим доступа к центру скрининга и информации о пациенте)

5. Эндоскопическая картина типична для язвенного колита и простирается более чем на 15 см от анального края, что подтверждено независимым центральным считывающим устройством (вслепую для центра скрининга и информации о пациенте).
6. Лабораторные показатели: количество нейтрофилов >1500 клеток/мкл, количество тромбоцитов ≥100 000/мм3, креатинин сыворотки

7. Пациенты женского пола должны:

   а. Быть недетородным, т. е. хирургически стерилизованным (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия не менее чем за 6 недель до скрининга) или в постменопаузе (где постменопауза определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины), или

   б. Если женщина имеет детородный потенциал, она должна иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге (анализ крови) и перед первым введением исследуемого препарата (анализ мочи в день 0). Они должны согласиться не пытаться забеременеть, не должны быть донорами яйцеклеток и должны использовать высокоэффективный метод контрацепции за 2 месяца до скрининга, во время лечения IMU-838 и по крайней мере через 3 месяца после последней дозы исследуемой терапии.

   К высокоэффективным формам контроля рождаемости относятся те, частота неудач которых составляет менее 1% в год, и к ним относятся:

   - пероральные, интравагинальные или трансдермальные комбинированные (содержащие эстроген и прогестаген) гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции

   • пероральные, инъекционные или имплантируемые гормональные контрацептивы, содержащие только прогестаген, связанные с ингибированием овуляции
   • внутриматочная спираль или внутриматочная система, высвобождающая гормоны
   • двусторонняя трубная окклюзия
   • партнер, подвергшийся вазэктомии (т. е. партнер пациента-мужчина прошел эффективную хирургическую стерилизацию до того, как пациентка начала участвовать в клиническом исследовании, и он является единственным сексуальным партнером пациентки во время клинического исследования)
   • сексуальное воздержание (приемлемо только в том случае, если это обычная форма контроля над рождаемостью/выбор образа жизни пациента) 8. Пациенты мужского пола должны согласиться не быть отцом или донором спермы, начиная с скрининга и на протяжении всего клинического исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы. исследуемого препарата.

8. Пациенты мужского пола также должны либо

   - воздерживаться от половых сношений с женщиной-партнершей (приемлемо только в том случае, если это обычная форма контроля над рождаемостью/выбор образа жизни пациентки), или

   - используйте адекватную барьерную контрацепцию во время лечения IMU-383 и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

   Для Польши и Великобритании применяются следующие дополнительные требования:

   • если у пациентов мужского пола есть партнерша детородного возраста, партнер должен использовать высокоэффективный метод контрацепции, как указано в критерии включения 7.

   И дополнительно, только для Польши:

   • если у пациентов мужского пола есть беременная партнерша, они должны использовать презервативы во время приема исследуемого препарата, чтобы избежать воздействия исследуемого препарата на плод.
9. Способность понимать и соблюдать учебные процедуры и ограничения
10. Пациент дееспособен, проинформирован о характере, масштабах и актуальности исследования, добровольно соглашается на участие и условия исследования и должным образом подписал форму информированного согласия.

Фаза обслуживания

1. Симптоматическая ремиссия, достигнутая на 10-й или 22-й неделе индукционной фазы.

Удлинитель для открытого лечения

1. Пациент находится в фазе индукции, получил не менее 6 недель лечения слепым исследованием и завершил ректороманоскопию (в т.ч. биопсия), регулярно запланированная на 10-й неделе/в конце индукции, и не достигла ни симптоматической ремиссии, ни симптоматического ответа

ИЛИ ЖЕ

Пациент находится в расширенной фазе индукции, завершил все обследования на неделе 10 и не достиг симптоматической ремиссии во время или в конце расширенной фазы индукции, или Пациент находится в фазе поддерживающей терапии и прекращает фазу поддерживающей терапии из-за симптоматического рецидива ЯК или другие причины с гибкой ректороманоскопией, выполненной при прекращении (если предыдущая ректороманоскопия была выполнена более чем за 4 недели до прекращения)

ИЛИ ЖЕ

Пациент завершил фазу поддерживающей терапии в соответствии с графиком (включая все оценки на 50-й неделе)

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Критерии исключения желудочно-кишечного тракта

1. Диагностика болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника неклассифицированного типа, ишемического колита, микроскопического колита, радиационного колита или колита, связанного с дивертикулярной болезнью
2. Илеостомия, колостома или известный фиксированный симптоматический стеноз кишечника
3. История колэктомии с илеоректальным анастомозом или подвздошно-анальным анастомозом или неминуемая необходимость колэктомии (т. планируется колэктомия)
4. Активный терапевтически неконтролируемый абсцесс или токсический мегаколон
5. Мальабсорбция или синдром короткой кишки

6. Колоректальный рак или колоректальная дисплазия в анамнезе (за исключением дисплазии удаленных полипов)

   Критерии исключения инфекционных заболеваний

7. Clostridium difficile (С. трудная) инфекция

   • Доказательства или лечение инфекции C. difficile в течение 30 дней до первой рандомизации
   • Положительный анализ кала на токсин B C. difficile в период скрининга
8. Лечение кишечных патогенов, отличных от C. difficile, в течение 30 дней до первой рандомизации

9. Другие хронические системные инфекции

   • История хронических системных инфекций, включая, помимо прочего, туберкулез, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит B или C, в течение 6 месяцев до скрининга
   • Положительный анализ высвобождения гамма-интерферона (IGRA) на микобактерии туберкулеза при скрининге
   • Положительный результат теста на HBsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В), HBcAb (ядерное антитело к гепатиту В), положительный результат на вирус гепатита С и/или антиген-антитело к ВИЧ (ВИЧ-Ag/Ab) при скрининге

10. Любые живые прививки в течение 30 дней до введения исследуемого препарата, за исключением вакцины против гриппа.

    Другой анамнез и критерии исключения сопутствующих заболеваний

11. Нефролитиаз в анамнезе или основное заболевание с сильной ассоциацией с нефролитиазом, включая наследственную гипероксалурию или наследственную гиперурикемию.
12. Диагноз или подозрение на нарушение функции печени, которое, по оценке исследователя, может вызвать колебания функциональных показателей печени во время данного исследования
13. Почечная недостаточность, т.е. расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≤60 мл/мин/1,73 м²
14. Уровни мочевой кислоты в сыворотке при скрининге >1,2 x ВГН (для женщин >6,8 мг/дл, для мужчин >8,4 мг/дл)
15. История или клинический диагноз подагры
16. Известный или предполагаемый синдром Жильбера
17. Непрямой (неконъюгированный) билирубин ≥1,2 x ВГН при скрининге (т.е. ≥ 1,1 мг/дл)

18. Сопутствующее злокачественное новообразование или предшествовавшее злокачественное новообразование в течение предшествующих 10 лет, за исключением следующего: адекватно леченный немеланомный рак кожи и адекватно леченный рак шейки матки

    Критерии исключения терапии

19. Использование любого исследуемого продукта в течение 8 недель или 5-кратного соответствующего периода полувыведения до первой рандомизации, в зависимости от того, что дольше.

20. Использование следующих препаратов в течение 2 недель до первой рандомизации:

    1. тофацитиниб
    2. Метотрексат
    3. Микофенолата мофетил
    4. Любые ингибиторы кальциневрина (например, такролимус, циклоспорин или пимекролимус)
    5. Пероральные системные кортикостероиды > 20 мг/день в эквиваленте преднизолона, включая беклометазона дипропионат (в дозе >5 мг/день) и будесонид (мультиматрикс [MMX] в дозе >9 мг/день)
    6. Пероральные аминосалицилаты (например, месалазины) >4 г/день

21. Использование следующих препаратов в течение 4 недель до первой рандомизации:

    1. Использование внутривенных кортикостероидов
    2. Использование тиопуринов, включая азатиоприн, меркаптопурин и 6-тиогуанин
    3. Использование любых ректальных и местных аминосалицилатов и/или будесонида
22. Использование пероральных системных кортикостероидов в дозе ≤20 мг/сут, эквивалентных преднизолону, включая беклометазона дипропионат (в дозе ≤5 мг/сут) и будесонид (MMX в дозе ≤9 мг/сут), если только они не применялись в течение как минимум 4 недель до первой рандомизации и в стабильная доза в течение как минимум 2 недель до первой рандомизации
23. Пероральные аминосалицилаты (например, месалазины) ≤4 г/день, если только они не использовались в течение как минимум 6 недель и в стабильной дозе в течение как минимум 3 недель до первой рандомизации

24. Биопрепараты используют следующим образом:

    1. антитела к фактору некроза опухоли α (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, включая их биоаналоги) в течение 4 недель до первой рандомизации
    2. ведолизумаб и устекинумаб в течение 8 недель до первой рандомизации
25. Использование ингибиторов ДГОДГ лефлуномида или терифлуномида в течение 6 месяцев до первой рандомизации
26. Любое использование натализумаба (Tysabri™) в течение 12 месяцев до первой рандомизации

27. При скрининге и на протяжении всего исследования запрещено одновременное использование следующих лекарственных препаратов:

    • любые лекарства, которые, как известно, значительно увеличивают выведение мочевой кислоты с мочой, в частности лезинурад (Zurampic™), а также урикозурические препараты, такие как пробенецид
    • лечение любого злокачественного новообразования, в частности иринотекана, паклитаксела, третиноина, бозутиниба, сорафениба, энасиденаба, эрлотиниба, регорафениба, пазопаниба и нилотиниба
    • любой препарат, значительно ограничивающий водный диурез, в частности вазопрессин и аналоги вазопрессина
    • Розувастатин в дозах ˃10 мг/сут.

    Общие критерии исключения

28. История или текущее серьезное, тяжелое или нестабильное (острое или прогрессирующее) физическое или психическое заболевание или любое заболевание, включая лабораторные аномалии или почечную или печеночную недостаточность, которые могут потребовать лечения или подвергнуть пациента опасности, если он / она должен был участвовать в исследовании
29. Известная гиперчувствительность к ингибиторам ДГОДГ (терифлуномид, лефлуномид) или любому ингредиенту исследуемого препарата.
30. Беременность или кормление грудью
31. История злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение последнего года
32. Одновременное участие в любом другом клиническом исследовании с использованием исследуемого лекарственного препарата или медицинского изделия
33. Сотрудник следователя или спонсор либо ближайший родственник следователя

Критерии исключения для открытого лечения с удлинением руки

1. Любые продолжающиеся, клинически значимые возникающие при лечении (начавшиеся во время лечения IMU-838 в слепых группах лечения) нежелательные явления (НЯ) или лабораторные отклонения (включая биохимический анализ крови и анализ мочи) по оценке исследователя *
2. Значительное несоблюдение режима лечения или исследования во время вводной и/или поддерживающей фазы (по оценке исследователя) и/или неспособность или нежелание следовать инструкциям исследовательского персонала по оценке исследователя.

3. Значительные отклонения от протокола во время фазы индукции и/или поддерживающей фазы, которые, по оценке исследователя, негативно влияют на дальнейшее сотрудничество пациентов в этом исследовании.

   • Если НЯ, возникшие во время лечения, являются причиной исключения из открытой расширенной группы, право на участие может быть переоценено в течение 30 дней после последнего лечения в слепых группах лечения.