Многокомпонентная мультимодальная терапия локализованной и малообъемной метастатической аденокарциномы предстательной железы с очень высоким риском

Критерии включения:

• Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие и Разрешение на использование и разглашение медицинской и исследовательской информации (разрешение HIPAA) ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть либо включено в информированное согласие, либо получено отдельно
• Мужчина от 18 лет и старше
• Тестостерон в сыворотке ≥150 нг/дл (Для когорт A и B1 требование уровня тестостерона не требуется, если они уже находятся на ADT до начала лечения. Для когорты B2 субъекты будут считаться подходящими, если их уровень тестостерона в настоящее время ≥150 нг/дл).
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы, отвечающая следующим критериям:

Когорта А

• Клинически локализованное заболевание с гистологически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы либо с ≥3 положительными ядрами, либо с 2 положительными ядрами, если длина >1 см, с содержанием опухоли не менее 50% СО
• С оценкой по шкале Глисона 8-10 ИЛИ
• Gleason 4+3 с одной из следующих функций:
• ПСА ≥ 20 мг/мл в течение 2 месяцев до диагностической биопсии
• МРТ с подозрением на рентгенографическое заболевание ≥T3 (если уролог считает опухоль операбельной на исходном уровне); определяется как >75% вероятность экстракапсулярного распространения или инвазии семенных пузырьков по мнению лечащего рентгенолога.

ИЛИ ЖЕ

• Глисон 3+4 или 4+3 и геномная оценка простаты Oncotype DX >40
• С клинической картиной N1 или без нее (размер >1,5 см по короткой оси) (требование по шкале Глисона может быть опущено, если узел положительный)

ИЛИ ЖЕ

Когорта B1

• Недавно диагностированное малообъемное метастатическое заболевание с любым из них.

• Костные метастазы, подтвержденные КТ, МРТ или радионуклидным сканированием костей, поддающиеся лечению с максимум 3 изоцентрами облучения* Эти поражения должны иметь структурную корреляцию на КТ или МРТ, чтобы обеспечить адекватное нацеливание излучения

  * (примечание: субъекты с ПЭТ-сканированием, показывающим костные метастазы, которые не поддаются 3-изоцентровому лучевому лечению, по-прежнему подходят, если обычная визуализация показывает костное заболевание, которое можно лечить 3-мя изоцентрами лучевого лечения) И/или

• Забрюшинные лимфатические узлы до уровня ворот почки с/без метастазов в тазовые лимфатические узлы >1,5 см по короткой оси

ИЛИ ЖЕ

Когорта B2 (расширение когорты B2)

• Биохимически персистирующее/рецидивирующее заболевание (определяемое как уровень ПСА >0,2) после РПЭ ± расширенная диссекция тазовых узлов, выявленная при ПЭТ-сканировании PSMAb
• PSMA ПЭТ свидетельствует о заболевании M1a/M1b, которое может быть охвачено до 3 планов облучения (обратите внимание, что изоцентр для запланированного облучения ложа предстательной железы/тазовых узлов не учитывается при ограничении 3 изоцентрами)
• Нет рентгенологических признаков местного или регионарного рецидива при визуализации у субъектов с предшествующим спасательным облучением этих областей.
• Предварительная спасительная лучевая терапия разрешена. Предварительное облучение, направленное на метастазирование, не допускается.
• Болезнь, чувствительная к кастрации
• Множественные поражения в пределах одного изоцентра могут быть разрешены после осмотра онколого-радиологом спонсора.
• Статус производительности ECOG ≤ 1

• Адекватная функция костного мозга, печени и почек, о чем свидетельствуют в течение 28 дней до начала лечения:

  • АЧН ≥ 1500/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
  • Сывороточный креатинин СКФ ≥30 мл/мин
  • калий в пределах институциональной нормы
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (Примечание: у субъектов с синдромом Жильбера, если общий билирубин > 1,5 x ВГН, измерьте прямой и непрямой билирубин, а если прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН, субъект может соответствовать критериям)
  • Альбумин ≥ 3,0 г/дл
  • SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Субъекты должны иметь клиническую стадию Т, документированную лечащим урологом/онкологом в течение 90 дней до начала лечения с использованием системы стадирования 7-го издания AJCC, зарегистрированную как наилучшая клиническая оценка урологом/онкологом степени локального заболевания с помощью пальцевого ректального исследования и /или доступные визуализирующие исследования, такие как трансректальное УЗИ, КТ и/или МРТ. Применимо к когортам A и B1.
• Первичная опухоль должна считаться нерезектабельной при РП на основании исходной визуализации с отрицательными краями, как определено урологом и задокументировано как таковая. (применимо только к когортам A и B1)
• Восстановление обратимых последствий предыдущей операции (т. е. боли после разреза, дренирование раны) до степени ≤1 и не менее 4 недель с момента предшествующей операции до начала лечения. (биопсия исключена)
• Способен проглотить исследуемый препарат (препараты) целиком в виде таблетки
• Готов принимать абиратерона ацетат натощак; не следует принимать пищу по крайней мере за один час до и в течение как минимум двух часов после приема дозы абиратерона ацетата (Примечание: апалутамид не следует принимать натощак).
• Согласен использовать презерватив (даже мужчины с вазэктомией) и другой эффективный метод контроля над рождаемостью, если он занимается сексом с женщиной, способной к деторождению, или соглашается использовать презерватив, если он занимается сексом с женщиной, которая беременна во время приема исследуемого препарата. и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Также необходимо дать согласие не сдавать сперму во время исследования и в течение 3 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Только для когорт B1 и B2, подтверждение метастазов биопсией (настоятельно рекомендуется, если это безопасно и возможно в лечебном центре)

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение рака предстательной железы, включая предшествовавшее хирургическое вмешательство (за исключением ТУРП и субъектов с повышением уровня ПСА после РП), диссекцию тазовых лимфатических узлов, лучевую терапию, если субъект не подходит для когорты B2.
• Предшествующая цитотоксическая химиотерапия или биологическая терапия рака предстательной железы
• До 2 месяцев предшествующей ГТ с антагонистом/агонистом ГнРГ на момент начала лечения. Бикалутамид дается в течение ≤ 12 месяцев на момент регистрации в качестве профилактики обострений. Для когорты B2 разрешена предшествующая ГТ и/или антиандрогенная терапия первого поколения в условиях (нео)адъювантной терапии и/или спасения в сочетании с лучевой терапией или хирургическим вмешательством при условии, что последняя эффективная доза ГТ и/или антиандрогенного препарата первого поколения составляет > 12 месяцев до даты начала лечения и общая продолжительность предшествующей терапии составляет 12 месяцев или менее, а уровень тестостерона в настоящее время >150 нг/дл.
• Предшествующее воздействие кетоконазола (системного), абиратерона ацетата, энзалутамида или других агентов, воздействующих на сигнальный путь АР.
• Сопутствующая терапия любым другим экспериментальным препаратом
• Известные метастазы в головной мозг, печень, легкие или другие внутренние органы (за исключением метастазов забрюшинного пространства и/или тазовых узлов в соответствии с критериями включения)
• Предшествующая терапия, направленная на метастазирование рака предстательной железы
• Второе активное злокачественное новообразование в настоящее время или в анамнезе злокачественные новообразования, диагностированные в течение последних 2 лет, требующие активной терапии и/или находящиеся в стадии ремиссии с ожидаемой продолжительностью жизни < 5 лет, за исключением резецированного немеланомного рака кожи, немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, состояние I рак головы и шеи или колоректальный рак I стадии

• Серьезное заболевание, отличное от рака, препятствующее последовательному и надлежащему участию в исследовании, которое, по мнению исследователя, сделало бы этот протокол необоснованно опасным, включая, помимо прочего:

  • Любое заболевание, требующее более высокой дозы кортикостероидов, чем 10 мг преднизолона/преднизолона один раз в день.
  • Активная инфекция, требующая системной терапии
  • Расстройства желудочно-кишечного тракта в анамнезе (медицинские расстройства или обширные хирургические вмешательства), которые могут препятствовать всасыванию исследуемых агентов.
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 95 мм рт. ст.); субъекты с артериальной гипертензией в анамнезе допускаются при условии, что артериальное давление контролируется антигипертензивным лечением (систолическое АД < 160 мм рт.ст. или диастолическое АД).
  • Активный или симптоматический вирусный гепатит хронического заболевания печени
  • Острый или хронический гепатит В или гепатит С. (Тестирование на гепатит B и C не является обязательным)
  • Наличие поверхностных антител к гепатиту В допустимо

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные субъекты с 1 или более из следующего:

Не получает высокоактивную антиретровирусную терапию. Изменение антиретровирусной терапии в течение 6 месяцев после начала скрининга (за исключением случаев, когда после консультации с главным исследователем (ИП)/спонсором изменение вносится во избежание потенциального лекарственного взаимодействия с исследуемым препаратом).

Получение антиретровирусной терапии, которая может повлиять на прием исследуемого препарата (препаратов) (проконсультируйтесь с ИП / спонсором для проверки лекарств перед включением в исследование).

Количество CD4 < 350 клеток/мм^3 при скрининге. Оппортунистическая инфекция, определяющая синдром приобретенного иммунодефицита, в течение 6 месяцев после начала скрининга.

• Дисфункция гипофиза или надпочечников в анамнезе
• История гипогонадизма
• Клинически значимое заболевание сердца, подтвержденное инфарктом миокарда, или артериальными тромбозами за последние 6 месяцев, тяжелой или нестабильной стенокардией, или заболеванием сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или измерение фракции выброса сердца
• Судороги в анамнезе или любое состояние, которое может предрасполагать к судорогам (включая, помимо прочего, предшествующий инсульт, транзиторную ишемическую атаку или потерю сознания).
• Неконтролируемый сахарный диабет
• Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе

• Исходная умеренная и тяжелая печеночная недостаточность (классы B и C по Чайлд-Пью)

  • Использование любых запрещенных сопутствующих препаратов в течение 14 дней до начала лечения или использование запрещенных сопутствующих препаратов, перечисленных в разделе 7.9.1, в пределах указанных окон. начало лечения
  • Предшествующее состояние, требующее длительного применения кортикостероидов в дозе, превышающей 10 мг преднизолона/преднизолона в день.
  • Известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость апалутамида, абиратерона ацетата, преднизона или агониста GBRH или антагониста GNRH
  • Введение исследуемого терапевтического средства в течение 30 дней после начала лечения
  • Пациенты, которые не переносят МРТ
  • Любое условие, которое, по мнению исследователя, исключает участие в этом испытании.