Terapia multimodal de múltiples brazos para el adenocarcinoma de próstata metastásico localizado y de bajo volumen de muy alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito y Autorización para el uso y divulgación de información sobre estudios de salud e investigación (autorización HIPAA) NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado
• Hombre mayor de 18 años
• Testosterona sérica de ≥150 ng/dL (para las cohortes A y B1, el requisito del nivel de testosterona está exento si ya están en ADT antes del inicio del tratamiento. Para la cohorte B2, los sujetos se considerarán elegibles si su testosterona es actualmente ≥150 ng/dl).
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente, que cumplan los siguientes criterios:

Cohorte A

• Enfermedad clínicamente localizada con adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente con ≥3 núcleos positivos o 2 núcleos positivos si >1 cm de longitud con al menos 50 % de contenido tumoral CON
• Con puntaje de Gleason 8-10 O
• Gleason 4+3 con una de las siguientes características:
• PSA ≥ 20 mg/ml en los 2 meses anteriores a la biopsia diagnóstica
• MRI sospechosa de enfermedad radiográfica ≥T3 (si el urólogo considera que el tumor es resecable al inicio); definido como >75% de probabilidad de extensión extracapsular o invasión de vesículas seminales en opinión del radiólogo lector.

O

• Gleason 3+4 o 4+3 y Oncotype DX Genomic Prostate Score de >40
• Con o sin N1 clínico (tamaño >1,5 cm en el eje corto) (se puede omitir el requisito de puntuación de Gleason si el ganglio es positivo)

O

Cohorte B1

• Enfermedad metastásica de bajo volumen recién diagnosticada con cualquiera de las dos.

• Metástasis óseas documentadas por tomografía computarizada, resonancia magnética o gammagrafía ósea con radionúclidos susceptibles de tratamiento con un máximo de 3 isocentros de radiación* Estas lesiones deben tener una correlación estructural en tomografía computarizada o resonancia magnética para permitir la orientación adecuada de la radiación

  *(nota: los sujetos con tomografías por emisión de positrones que muestran metástasis óseas que no serían susceptibles de tratamiento con radiación de 3 isocentros aún son elegibles si las imágenes convencionales muestran una enfermedad ósea que puede tratarse con 3 isocentros de radiación) Y/o

• Ganglios retroperitoneales hasta el nivel del hilio renal con/sin metástasis en ganglios pélvicos >1,5 cm en el eje corto

O

Cohorte B2 (expansión de la cohorte B2)

• Enfermedad bioquímicamente persistente/recurrente (definida como PSA >0,2) después de la PR ± disección extendida de los ganglios pélvicos identificada en las exploraciones PET con PSMAb
• Evidencia de PSMA PET de enfermedad M1a/M1b que podría cubrirse en hasta 3 planes de radiación (tenga en cuenta que el isocentro para la irradiación planificada del lecho prostático/ganglio pélvico no cuenta para el límite de 3 isocentros)
• No hay evidencia radiográfica de recurrencia local o regional en imágenes en sujetos con radiación de rescate previa a estas áreas.
• Se permite la radioterapia de rescate previa. No se permite la radiación previa dirigida a la metástasis.
• Enfermedad sensible a la castración
• Se pueden permitir lesiones múltiples dentro de un isocentro previa revisión por parte del oncólogo radioterápico del patrocinador.
• Estado funcional ECOG de ≤ 1

• Función adecuada de la médula ósea, hepática y renal, como se evidencia dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento por:

  • RAN ≥ 1500/µl
  • Hemoglobina ≥ 9g/dL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µl
  • Creatinina sérica TFG ≥30 ml/min
  • Porasio dentro del rango normal institucional
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (Nota: en sujetos con síndrome de Gilbert, si la bilirrubina total es > 1,5 x ULN, mida la bilirrubina directa e indirecta y si la bilirrubina directa es ≤ 1,5 x ULN, el sujeto puede ser elegible)
  • Albúmina ≥ 3,0 g/dL
  • SGOT (AST) ≤ 2,5 x LSN
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x LSN
• Los sujetos deben tener un estadio T clínico documentado por el urólogo u oncólogo médico tratante dentro de los 90 días anteriores al inicio del tratamiento utilizando el sistema de estadificación del AJCC de la séptima edición, registrado como la mejor evaluación clínica del urólogo u oncólogo médico de la extensión de la enfermedad local mediante examen rectal digital y /o estudios de imágenes disponibles, como ultrasonido transrectal, tomografía computarizada y/o resonancia magnética. Aplicable a la Cohorte A y B1.
• El tumor primario debe considerarse no resecable mediante PR en función de las imágenes iniciales con márgenes negativos macroscópicos determinados por un urólogo y documentados como tales. (aplicable solo a las cohortes A y B1)
• Recuperación de los efectos reversibles de la cirugía previa (es decir, dolor en la incisión, drenaje de la herida) a Grado ≤1 y al menos 4 semanas desde la cirugía previa hasta el inicio del tratamiento. (biopsia excluida)
• Capaz de tragar el (los) fármaco (s) del estudio entero como una tableta
• Dispuesto a tomar acetato de abiraterona con el estómago vacío; no se debe consumir ningún alimento al menos una hora antes y durante al menos dos horas después de tomar la dosis de acetato de abiraterona (Nota: no es necesario tomar apalutamida con el estómago vacío).
• Acepta usar un condón (incluso hombres con vasectomías) y otro método anticonceptivo eficaz si tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil o acepta usar un condón si tiene relaciones sexuales con una mujer que está embarazada mientras toma el fármaco del estudio. y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. También debe aceptar no donar esperma durante el estudio y durante 3 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
• Solo para las cohortes B1 y B2, confirmación por biopsia de metástasis (se recomienda encarecidamente; si es seguro y factible en el centro de tratamiento)

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo para el cáncer de próstata, incluida la cirugía previa (excluyendo RTUP y sujetos con aumento del PSA después de la PR), disección de ganglios linfáticos pélvicos, radioterapia a menos que el sujeto sea elegible para la Cohorte B2.
• Quimioterapia citotóxica previa o terapia biológica para el cáncer de próstata
• Hasta 2 meses de ADT previa con antagonista/agonista de GnRH al inicio del tratamiento. Se permite la administración de bicalutamida durante ≤ 12 meses en el momento del registro como prevención de brotes. Para la cohorte B2, se permite el tratamiento previo con ADT y/o antiandrógeno de primera generación en el entorno (neo)adyuvante y/o de rescate junto con radiación o cirugía, siempre que la última dosis efectiva de ADT y/o antiandrógeno de primera generación sea > 12 meses antes de la fecha de inicio del tratamiento y la duración total de la terapia anterior es de 12 meses o menos, y su testosterona es actualmente >150 ng/dL.
• Exposición previa a ketoconazol (sistémico), acetato de abiraterona, enzalutamida u otros agentes dirigidos a la vía de señalización AR
• Terapia concomitante con cualquier otro fármaco experimental
• Metástasis cerebrales, hepáticas, pulmonares u otras metástasis viscerales conocidas (excepto metástasis ganglionares retroperitoneales y/o pélvicas según los criterios de inclusión)
• Terapias previas dirigidas a la metástasis del cáncer de próstata
• Segunda neoplasia maligna actualmente activa o antecedentes de neoplasias malignas diagnosticadas en los últimos 2 años que requieren terapia activa y/o en remisión con una expectativa de vida de < 5 años, con la excepción de cánceres de piel no melanoma resecados, cáncer de vejiga no músculo invasivo, cáncer de cabeza y cuello en estado I o cáncer colorrectal en estadio I

• Condición médica importante distinta del cáncer, que impediría una participación constante y conforme en el estudio que, en opinión del investigador, haría que este protocolo fuera irrazonablemente peligroso, incluidos, entre otros:

  • Cualquier condición médica que requiera una dosis mayor de corticosteroides que 10 mg de prednisona/prednisolona una vez al día
  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico
  • Antecedentes de trastornos gastrointestinales (trastornos médicos o cirugía extensa) que pueden interferir con la absorción de los agentes del estudio
  • Hipertensión no controlada (PA sistólica ≥ 160 mmHg o PA diastólica ≥ 95 mmHg); Los sujetos con antecedentes de hipertensión están permitidos siempre que la presión arterial esté controlada mediante tratamiento antihipertensivo (PA sistólica < 160 mmHg o PA diastólica
  • Hepatitis viral activa o sintomática de enfermedad hepática crónica
  • Infección aguda o crónica por hepatitis B o hepatitis C. (Las pruebas de hepatitis B y C no son obligatorias)
  • La presencia de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B es aceptable

Sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con 1 o más de los siguientes:

No recibir tratamiento antirretroviral de gran actividad. Un cambio en la terapia antirretroviral dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la selección (excepto si, después de consultar con el investigador principal (PI)/patrocinador, se realiza un cambio para evitar una posible interacción fármaco-fármaco con el fármaco del estudio).

Recibir terapia antirretroviral que pueda interferir con los medicamentos del estudio (consulte al PI/patrocinador para revisar el medicamento antes de la inscripción).

Recuento de CD4 < 350 células/mm^3 en la selección. Una infección oportunista definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la detección.

• Antecedentes de disfunción pituitaria o suprarrenal
• Historia del hipogonadismo
• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa evidenciada por infarto de miocardio, o eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina severa o inestable, o enfermedad cardiaca Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o medición de fracción de eyección cardiaca de
• Antecedentes de convulsiones o cualquier condición que pueda predisponer a convulsiones (incluidos, entre otros, accidentes cerebrovasculares previos, ataques isquémicos transitorios o pérdida del conocimiento
• Diabetes mellitus no controlada
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal

• Insuficiencia hepática moderada y grave basal (Child Pugh Clase B y C)

  • El uso de cualquier medicamento concomitante prohibido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento, o el uso de los medicamentos concomitantes prohibidos enumerados en la sección 7.9.1 dentro de los períodos señalados. inicio del tratamiento
  • Condición preexistente que justifica el uso de corticosteroides a largo plazo en exceso de 10 mg de prednisona/prednisolona al día
  • Alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a apalutamida, acetato de abiraterona, prednisona o agonista de GBRH o antagonista de GNRH
  • Administración de un agente terapéutico en investigación dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento
  • Pacientes que no pueden tolerar la resonancia magnética
  • Cualquier condición que, en opinión del investigador, impediría la participación en este ensayo.