Flerarmad multimodalitetsterapi för lokaliserat och lågvolymsmetastaserad prostataadenokarcinom med mycket hög risk

Inklusionskriterier:

• Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke och tillstånd för användning och frigivning av information om hälso- och forskningsstudier (HIPAA-auktorisation) OBS: HIPAA-tillstånd kan antingen inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat
• Man i åldern 18 år och uppåt
• Serumtestosteron på ≥150 ng/dL (för kohorter A och B1 är kravet på testosteronnivå undantaget om de redan är på ADT innan behandlingsstart. För kohort B2 kommer försökspersoner att anses vara kvalificerade om deras testosteron för närvarande är ≥150 ng/dl).
• Histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata, som uppfyller följande kriterier:

Kohort A

• Kliniskt lokaliserad sjukdom med histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata med antingen ≥3 positiva kärnor eller 2 positiva kärnor om >1 cm långa med minst 50 % tumörinnehåll MED
• Med Gleason poäng 8-10 ELLER
• Gleason 4+3 med en av följande funktioner:
• PSA ≥ 20 mg/ml inom 2 månader före diagnostisk biopsi
• MRT misstänkt för radiografisk ≥T3-sjukdom (om urologen anser att tumören är resecerbar vid baslinjen); definieras som >75 % sannolikhet för extrakapsulär förlängning eller sädesblåsorinvasion enligt den läsande radiologen.

ELLER

• Gleason 3+4 eller 4+3 och Oncotype DX Genomic Prostate Score på >40
• Med eller utan klinisk N1 (storlek >1,5 cm i den korta axeln) (Gleason-poängkrav kan utelämnas om noden är positiv)

ELLER

Kohort B1

• Nydiagnostiserad lågvolym metastaserande sjukdom med antingen.

• Benmetastaser dokumenterade med CT, MRT eller radionuklidbensskanning som kan behandlas med maximalt 3 strålningsisocentra* Dessa lesioner måste ha en strukturell korrelation på CT eller MRT för att möjliggöra adekvat strålinriktning

  *(observera: försökspersoner med PET-skanningar som visar benmetastaser som inte skulle vara mottagliga för 3-isocenter strålbehandling är fortfarande berättigade om konventionell avbildning visar bensjukdom som kan behandlas med 3 strålningsisocenter) Och/eller

• Retroperitoneala noder upp till nivån av njurhilum med/utan bäckennodalmetastas >1,5cm i kortaxeln

ELLER

Kohort B2 (Kohort B2 expansion)

• Biokemiskt ihållande/återkommande sjukdom (definierad som PSA >0,2) efter RP ± förlängd bäckennodal dissektion identifierad på PSMAb PET-skanningar
• PSMA PET-bevis på M1a/M1b-sjukdom som kan täckas av upp till 3 strålningsplaner (observera att isocentret för planerad prostatabädd/bäckennodal bestrålning inte räknas mot 3 isocentergränsen)
• Inga röntgenbevis för lokalt eller regionalt återfall på bildbehandling hos patienter med tidigare räddningsstrålning till dessa områden.
• Tidigare bärgningsstrålbehandling är tillåten. Tidigare metastasriktad strålning är inte tillåten.
• Kastrationskänslig sjukdom
• Flera lesioner inom ett isocenter kan tillåtas efter granskning av sponsorns strålningsonkolog
• ECOG-prestandastatus på ≤ 1

• Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion, som visats inom 28 dagar före behandlingsstart med:

  • ANC ≥ 1500/µl
  • Hemoglobin ≥ 9g/dL
  • Trombocytantal ≥ 100 000/µl
  • Serumkreatinin GFR ≥30 ml/min
  • Porassium inom institutionellt normalområde
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Obs: Hos patienter med Gilberts syndrom, om total bilirubin är >1,5 x ULN, mät direkt och indirekt bilirubin och om direkt bilirubin är ≤ 1,5 x ULN kan patienten vara berättigad)
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL
  • SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Försökspersonerna måste ha ett kliniskt T-stadium dokumenterat av den behandlande urologen/medicinska onkologen inom 90 dagar före behandlingsstart med hjälp av 7:e upplagan AJCC-stadiesystem, registrerat som urologens/medicinska onkologens bästa kliniska bedömning av omfattningen av lokal sjukdom genom digital rektal undersökning och /eller tillgängliga avbildningsstudier såsom transrektralt ultraljud, CT-skanning och/eller MRT. Gäller Cohort A och B1.
• Den primära tumören måste anses icke-opererbar av RP baserat på initial avbildning med brutto negativa marginaler som fastställts av en urolog och dokumenterats som sådan. (gäller endast kohorter A och B1)
• Återhämtning av reversibla effekter från tidigare operation (d.v.s. snittsmärta, sårdränage) till grad ≤1, och minst 4 veckor från föregående operation till behandlingsstart. (biopsi utesluten)
• Kan svälja studieläkemedlet/läkemedlen hela som en tablett
• Villig att ta abirateronacetat på fastande mage; ingen mat ska intas minst en timme före och i minst två timmar efter att dosen av abirateronacetat tagits (Obs: apalutamid behöver inte tas på fastande mage.)
• Går med på att använda kondom (även män med vasektomi) och en annan effektiv preventivmetod om han har sex med en kvinna i fertil ålder eller går med på att använda kondom om han har sex med en kvinna som är gravid under studieläkemedlet och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Måste också gå med på att inte donera spermier under studien och under 3 månader efter att ha fått den sista dosen av studieläkemedlet.
• Endast för kohorter B1 och B2, biopsibekräftelse av metastaser (uppmuntras starkt; om det är säkert och genomförbart vid behandlingscentret)

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling för prostatacancer inklusive tidigare operation (exklusive TURP och försökspersoner med stigande PSA efter RP), bäckenlymfkörteldissektion, strålbehandling om inte patienten är berättigad till kohort B2.
• Tidigare cytotoxisk kemoterapi eller biologisk behandling för prostatacancer
• Upp till 2 månader av tidigare ADT med GnRH-antagonist/agonist vid tidpunkten för behandlingsstart. Bicalutamid ges i ≤ 12 månader vid registreringstillfället eftersom det är tillåtet att förebygga flams. För kohort B2 är tidigare ADT och/eller första generationens antiandrogenbehandling i (neo)adjuvans och/eller räddningsmiljön i samband med strålning eller kirurgi tillåten förutsatt att sista effektiva dosen av ADT och/eller första generationens antiandrogen är > 12 månader före behandlingsdatumet och den totala varaktigheten av tidigare behandling är 12 månader eller mindre, och deras testosteron är för närvarande >150 ng/dL.
• Tidigare exponering för ketokonazol (systemisk), abirateronacetat, enzalutamid eller andra medel som riktar sig mot AR-signalvägen
• Samtidig behandling med något annat experimentellt läkemedel
• Kända hjärn-, lever-, lung- eller andra viscerala metastaser (förutom retroperitoneala och/eller bäckennodalmetastaser enligt inklusionskriterier)
• Tidigare prostatacancermetastasriktade terapier
• För närvarande aktiv andra malignitet eller tidigare anamnes på maligniteter diagnostiserade under de senaste 2 åren som kräver aktiv terapi och/eller i remission med en förväntad livslängd på < 5 år, med undantag för resekerade icke-melanom hudcancer, icke-muskelinvasiv blåscancer, state I huvud- och halscancer, eller stadium I kolorektal cancer

• Betydande medicinskt tillstånd annat än cancer, som skulle förhindra konsekvent och följsamt deltagande i studien som, enligt utredarens åsikt, skulle göra detta protokoll orimligt farligt inklusive men inte begränsat till:

  • Alla medicinska tillstånd som kräver en högre dos kortikosteroid än 10 mg prednison/prednisolon en gång dagligen
  • Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
  • Historik med gastrointestinala störningar (medicinska störningar eller omfattande kirurgi) som kan störa absorptionen av studiemedlen
  • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 95 mmHg); försökspersoner med hypertoni i anamnesen är tillåtna förutsatt att blodtrycket kontrolleras med antihypertensiv behandling (systoliskt blodtryck < 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck
  • Aktiv eller symptomatisk viral hepatit av kronisk leversjukdom
  • Akut eller kronisk hepatit B- eller hepatit C-infektion. (Hepatit B och C-test är inte obligatoriska)
  • Förekomst av hepatit B-ytaantikropp är acceptabel

Humant immunbristvirus (HIV)-positiva försökspersoner med 1 eller flera av följande:

Får inte högaktiv antiretroviral behandling. En förändring av antiretroviral terapi inom 6 månader efter start av screening (utom om, efter samråd med huvudutredaren (PI) / sponsor, en förändring görs för att undvika en potentiell läkemedelsinteraktion med studieläkemedlet).

Får antiretroviral behandling som kan störa studieläkemedlet/läkemedlen (konsultera PI/sponsorn för granskning av medicinering före inskrivning).

CD4-antal < 350 celler/mm^3 vid screening. En förvärvad immunbristsyndrom-definierande opportunistisk infektion inom 6 månader efter start av screening.

• Historik med hypofys- eller binjuredysfunktion
• Historien om hypogonadism
• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom som påvisas av hjärtinfarkt eller arteriell trombotisk händelse under de senaste 6 månaderna, svår eller instabil angina, eller New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsjukdom eller mätning av hjärtejektionsfraktion av
• Historik med anfall eller något tillstånd som kan predisponera för anfall (inklusive men inte begränsat till tidigare stroke, övergående ischemisk attack eller medvetslöshet
• Okontrollerad diabetes mellitus
• Historik av inflammatorisk tarmsjukdom

• Baslinje måttligt och allvarligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh Class B & C)

  • Användning av förbjudna samtidiga läkemedel inom 14 dagar före behandlingsstart, eller användning av förbjuden samtidig medicinering som anges i avsnitt 7.9.1 inom de skisserade fönstren OBS: Läkemedel som är kända för att sänka kramptröskeln måste avbrytas eller ersättas minst 4 veckor före behandlingsstart
  • Redan existerande tillstånd som motiverar långvarig kortikosteroidanvändning över 10 mg prednison/prednisolon dagligen
  • Kända allergier, överkänslighet eller intolerans mot apalutamid, abirateronacetat, prednison eller GBRH-agonist eller GNRH-antagonist
  • Administrering av ett prövningsläkemedel inom 30 dagar efter behandlingsstart
  • Patienter som inte tål MRT
  • Varje villkor som, enligt utredarens uppfattning, skulle utesluta deltagande i denna rättegång