Terapia multimodal multibraço para adenocarcinoma prostático metastático de risco muito alto localizado e de baixo volume

Critério de inclusão:

• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito e autorização para uso e liberação de informações de estudos de saúde e pesquisa (autorização HIPAA) OBSERVAÇÃO: a autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente
• Masculino com idade igual ou superior a 18 anos
• Testosterona sérica de ≥150 ng/dL (para as Coortes A e B1, a exigência de nível de testosterona é isenta se eles já estiverem em ADT antes do início do tratamento. Para a Coorte B2, os indivíduos serão considerados elegíveis se sua testosterona estiver atualmente ≥150 ng/dl).
• Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente, que preencha os seguintes critérios:

Coorte A

• Doença clinicamente localizada com adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente com ≥3 núcleos positivos ou 2 núcleos positivos se >1 cm de comprimento com pelo menos 50% de conteúdo tumoral COM
• Com pontuação de Gleason 8-10 OU
• Gleason 4+3 com uma das seguintes características:
• PSA ≥ 20 mg/mL dentro de 2 meses antes da biópsia diagnóstica
• RM suspeita de doença radiográfica ≥T3 (se o urologista considerar que o tumor é ressecável no início do estudo); definido como >75% de probabilidade de extensão extracapsular ou invasão da vesícula seminal na opinião do radiologista.

OU

• Gleason 3+4 ou 4+3 e Oncotype DX Genomic Prostate Score >40
• Com ou sem N1 clínico (tamanho >1,5 cm no eixo curto) (o requisito de escore de Gleason pode ser omitido se o nódulo for positivo)

OU

Coorte B1

• Doença metastática de baixo volume recém-diagnosticada com qualquer um dos dois.

• Metástases ósseas documentadas por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou cintilografia óssea com radionuclídeos passíveis de tratamento com um máximo de 3 isocentros de radiação* Essas lesões devem ter uma correlação estrutural na tomografia computadorizada ou ressonância magnética para permitir o direcionamento adequado da radiação

  *(nota: indivíduos com PET scans que mostram metástases ósseas que não seriam passíveis de tratamento com radiação de 3 isocentros ainda são elegíveis se a imagem convencional mostrar doença óssea que pode ser tratada com 3 isocentros de radiação) E/ou

• Linfonodos retroperitoneais até o nível do hilo renal com/sem metástase nodal pélvica >1,5cm no eixo curto

OU

Coorte B2 (expansão da Coorte B2)

• Doença bioquimicamente persistente/recorrente (definida como PSA > 0,2) após RP ± dissecção nodal pélvica estendida identificada em exames de PSMAb PET
• Evidência PSMA PET de doença M1a/M1b que pode ser coberta em até 3 planos de radiação (observe que o isocentro para irradiação planejada do leito da próstata/nó pélvico não conta para o limite de 3 isocentros)
• Nenhuma evidência radiográfica de recorrência local ou regional em exames de imagem em indivíduos com radiação de resgate anterior nessas áreas.
• Radioterapia de resgate prévia é permitida. Não é permitida a radiação prévia direcionada à metástase.
• Doença sensível à castração
• Múltiplas lesões dentro de um isocentro podem ser permitidas mediante revisão do radioterapeuta do patrocinador
• Status de desempenho ECOG de ≤ 1

• Medula óssea adequada, função hepática e renal, conforme evidenciado dentro de 28 dias antes do início do tratamento por:

  • ANC ≥ 1500/µl
  • Hemoglobina ≥ 9g/dL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µl
  • Creatinina sérica GFR ≥30 mL/min
  • Porassium dentro da faixa normal institucional
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (Nota: em indivíduos com síndrome de Gilbert, se a bilirrubina total for >1,5 x LSN, meça a bilirrubina direta e indireta e se a bilirrubina direta for ≤ 1,5 x LSN, o indivíduo pode ser elegível)
  • Albumina ≥ 3,0 g/dL
  • SGOT (AST) ≤ 2,5 x LSN
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x LSN
• Os indivíduos devem ter um estágio clínico T documentado pelo urologista/oncologista médico dentro de 90 dias antes do início do tratamento usando o sistema de estadiamento AJCC da 7ª edição, registrado como a melhor avaliação clínica do urologista/oncologista médico da extensão da doença local por exame de toque retal e /ou estudos de imagem disponíveis, como ultrassom transretal, tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética. Aplicável à Coorte A e B1.
• O tumor primário deve ser considerado irressecável por RP com base na imagem inicial com margens brutas negativas conforme determinado por um urologista e documentado como tal. (aplicável apenas às Coortes A e B1)
• Recuperação dos efeitos reversíveis da cirurgia anterior (ou seja, dor incisional, drenagem da ferida) para Grau ≤1 e pelo menos 4 semanas desde a cirurgia anterior até o início do tratamento. (biópsia excluída)
• Capaz de engolir o(s) medicamento(s) do estudo inteiro como um comprimido
• Disposto a tomar acetato de abiraterona com o estômago vazio; nenhum alimento deve ser consumido pelo menos uma hora antes e por pelo menos duas horas após a administração da dose de acetato de abiraterona (Nota: apalutamida não deve ser tomada com o estômago vazio).
• Concorda em usar camisinha (mesmo homens com vasectomia) e outro método eficaz de controle de natalidade se estiver fazendo sexo com uma mulher com potencial para engravidar ou concorda em usar camisinha se estiver fazendo sexo com uma mulher grávida enquanto estiver tomando o medicamento do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Também deve concordar em não doar esperma durante o estudo e por 3 meses após receber a última dose do medicamento do estudo.
• Somente para as Coortes B1 e B2, confirmação por biópsia de metástases (fortemente encorajado; se for seguro e viável no centro de tratamento)

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio para câncer de próstata, incluindo cirurgia prévia (excluindo TURP e indivíduos com aumento de PSA após RP), dissecção de linfonodos pélvicos, radioterapia, a menos que o indivíduo seja elegível para a Coorte B2.
• Quimioterapia citotóxica prévia ou terapia biológica para câncer de próstata
• Até 2 meses de ADT anterior com antagonista/agonista de GnRH no momento do início do tratamento. Bicalutamida administrada por ≤ 12 meses no momento do registro como prevenção de surtos é permitida. Para a Coorte B2, é permitido tratamento prévio com ADT e/ou antiandrogênio de primeira geração no cenário (neo)adjuvante e/ou de resgate em conjunto com radiação ou cirurgia, desde que a última dose eficaz de ADT e/ou antiandrogênio de primeira geração seja > 12 meses antes da data do tratamento e a duração total da terapia anterior é de 12 meses ou menos, e sua testosterona está atualmente > 150ng/dL.
• Exposição prévia a cetoconazol (sistêmico), acetato de abiraterona, enzalutamida ou outros agentes direcionados à via de sinalização AR
• Terapia concomitante com qualquer outra droga experimental
• Cérebro, fígado, pulmão ou outras metástases viscerais conhecidas (exceto para metástases nodais retroperitoneais e/ou pélvicas de acordo com os critérios de inclusão)
• Terapias prévias dirigidas à metástase do câncer de próstata
• Segunda malignidade atualmente ativa ou história pregressa de malignidades diagnosticadas nos últimos 2 anos que requerem terapia ativa e/ou em remissão com expectativa de vida < 5 anos, com exceção de cânceres de pele não melanoma ressecados, câncer de bexiga não invasivo do músculo, câncer de cabeça e pescoço em estado I ou câncer colorretal em estágio I

• Condição médica significativa diferente do câncer, que impediria a participação consistente e compatível no estudo que, na opinião do investigador, tornaria este protocolo excessivamente perigoso, incluindo, entre outros:

  • Qualquer condição médica que exija uma dose maior de corticosteroide do que 10 mg de prednisona/prednisolona uma vez ao dia
  • Infecção ativa que requer terapia sistêmica
  • Histórico de distúrbios gastrointestinais (distúrbios médicos ou cirurgia extensa) que possam interferir na absorção dos agentes do estudo
  • Hipertensão não controlada (PA sistólica ≥ 160 mmHg ou PA diastólica ≥ 95 mmHg); indivíduos com histórico de hipertensão são permitidos desde que a pressão arterial seja controlada por tratamento anti-hipertensivo (PA sistólica < 160 mmHg ou PA diastólica
  • Hepatite viral ativa ou sintomática da doença hepática crônica
  • Infecção aguda ou crônica por hepatite B ou hepatite C. (Testes de hepatite B e C não são obrigatórios)
  • A presença de anticorpo de superfície da hepatite B é aceitável

Indivíduos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) com 1 ou mais dos seguintes:

Não receber terapia anti-retroviral altamente ativa. Uma mudança na terapia anti-retroviral dentro de 6 meses do início da triagem (exceto se, após consulta com o investigador principal (PI)/patrocinador, uma mudança for feita para evitar uma possível interação medicamentosa com o medicamento do estudo).

Receber terapia anti-retroviral que pode interferir com o(s) medicamento(s) do estudo (consulte o IP/patrocinador para revisão do medicamento antes da inscrição).

Contagem de CD4 < 350 células/mm^3 na triagem. Uma infecção oportunista definidora de síndrome de imunodeficiência adquirida dentro de 6 meses do início da triagem.

• História de disfunção pituitária ou adrenal
• História de hipogonadismo
• Doença cardíaca clinicamente significativa, evidenciada por infarto do miocárdio ou eventos trombóticos arteriais nos últimos 6 meses, angina grave ou instável, ou doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou medição da fração de ejeção cardíaca de
• Histórico de convulsão ou qualquer condição que possa predispor a convulsão (incluindo, mas não limitado a acidente vascular cerebral anterior, ataque isquêmico transitório ou perda de consciência
• Diabetes mellitus descontrolado
• Histórico de doença inflamatória intestinal

• Insuficiência hepática moderada e grave basal (Child Pugh Classe B e C)

  • Uso de qualquer medicamento concomitante proibido dentro de 14 dias antes do início do tratamento, ou uso de medicamento concomitante proibido listado na seção 7.9.1 dentro das janelas delineadas NOTA: Os medicamentos conhecidos por diminuir o limiar convulsivo devem ser descontinuados ou substituídos pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento
  • Condição pré-existente que justifique o uso prolongado de corticosteroides em excesso de 10 mg de prednisona/prednisolona diariamente
  • Alergias conhecidas, hipersensibilidade ou intolerância à apalutamida, acetato de abiraterona, prednisona ou agonista de GBRH ou antagonista de GNRH
  • Administração de uma terapêutica experimental dentro de 30 dias do início do tratamento
  • Pacientes que não toleram ressonância magnética
  • Qualquer condição que, na opinião do investigador, impeça a participação neste ensaio