Multi-arm multimodalitetsterapi til lokaliseret og lavvolumen metastatisk prostataadenokarcinom med meget høj risiko

Inklusionskriterier:

• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke og tilladelse til brug og frigivelse af oplysninger om sundheds- og forskningsundersøgelser (HIPAA-godkendelse) BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan enten inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat
• Mand i alderen 18 år og derover
• Serumtestosteron på ≥150 ng/dL (For kohorte A og B1 er kravet til testosteronniveau undtaget, hvis de allerede er på ADT før behandlingsstart. For kohorte B2 vil forsøgspersoner blive betragtet som kvalificerede, hvis deres testosteron i øjeblikket er ≥150 ng/dl).
• Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata, som opfylder følgende kriterier:

Kohorte A

• Klinisk lokaliseret sygdom med histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata med enten ≥3 positive kerner eller 2 positive kerner hvis >1 cm i længden med mindst 50 % tumorindhold MED
• Med Gleason score 8-10 ELLER
• Gleason 4+3 med en af ​​følgende funktioner:
• PSA ≥ 20 mg/ml inden for 2 måneder før diagnostisk biopsi
• MR mistænkelig for radiografisk ≥T3 sygdom (hvis urolog vurderer, at tumor er resecerbar ved baseline); defineret som >75 % sandsynlighed for ekstrakapsulær forlængelse eller sædblæreinvasion efter den læsende radiologs opfattelse.

ELLER

• Gleason 3+4 eller 4+3 og Oncotype DX Genomic Prostate Score på >40
• Med eller uden klinisk N1 (størrelse >1,5 cm i den korte akse) (Gleason-scorekrav kan udelades, hvis node er positiv)

ELLER

Kohorte B1

• Nydiagnosticeret lavvolumen metastatisk sygdom med enten.

• Knoglemetastaser som dokumenteret ved CT, MR eller radionuklid knoglescanning, der kan behandles med maksimalt 3 strålingsisocentre* Disse læsioner skal have en strukturel korrelation på CT eller MR for at muliggøre tilstrækkelig strålingsmålretning

  *(bemærk: forsøgspersoner med PET-scanninger, der viser ossøse metastaser, der ikke ville være modtagelige for strålebehandling med 3 isocentre, er stadig kvalificerede, hvis konventionel billeddiagnostik viser ossøs sygdom, der kan behandles med 3 stråleisocentre) og/eller

• Retroperitoneale noder op til niveauet af renal hilum med/uden bækkenknudemetastase >1,5 cm i den korte akse

ELLER

Kohorte B2 (udvidelse af kohorte B2)

• Biokemisk persisterende/tilbagevendende sygdom (defineret som PSA >0,2) efter RP ± forlænget bækkenknudedissektion identificeret på PSMAb PET-scanninger
• PSMA PET-evidens for M1a/M1b-sygdom, der kunne dækkes i op til 3 strålingsplaner (bemærk, at isocentret for planlagt prostataseng/bækkenknudebestråling ikke tæller med i isocentergrænsen på 3)
• Ingen radiografisk bevis for lokalt eller regionalt tilbagefald på billeddiagnostik hos forsøgspersoner med tidligere redningsstråling til disse områder.
• Forudgående redningsstrålebehandling er tilladt. Tidligere metastase-rettet stråling er ikke tilladt.
• Kastrationsfølsom sygdom
• Flere læsioner inden for et isocenter kan tillades efter gennemgang af sponsorens strålingsonkolog
• ECOG-ydeevnestatus på ≤ 1

• Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion, som påvist inden for 28 dage før behandling starter med:

  • ANC ≥ 1500/µl
  • Hæmoglobin ≥ 9g/dL
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/µl
  • Serum kreatinin GFR ≥30 ml/min
  • Porassium inden for institutionelt normalområde
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Bemærk: Hos personer med Gilberts syndrom, hvis total bilirubin er >1,5 x ULN, mål direkte og indirekte bilirubin, og hvis direkte bilirubin er ≤ 1,5 x ULN, kan forsøgspersonen være berettiget)
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL
  • SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Forsøgspersonerne skal have et klinisk T-stadium dokumenteret af den behandlende urolog/medicinske onkolog inden for 90 dage før behandlingsstart ved brug af 7. udgave AJCC stadiesystem, registreret som urologens/medicinske onkologens bedste kliniske vurdering af omfanget af lokal sygdom ved digital rektal undersøgelse og /eller tilgængelige billeddiagnostiske undersøgelser såsom transrektral ultralyd, CT-scanning og/eller MR. Gælder for kohorte A og B1.
• Den primære tumor må anses for uoperabel af RP baseret på initial billeddannelse med brutto negative marginer som bestemt af en urolog og dokumenteret som sådan. (gælder kun kohorter A og B1)
• Genopretning af reversible virkninger af tidligere operation (dvs. snitsmerte, sårdrænage) til grad ≤1 og mindst 4 uger fra forudgående operation til behandlingsstart. (biopsi udelukket)
• I stand til at sluge undersøgelseslægemidlet/stofferne hele som en tablet
• Villig til at tage abirateronacetat på tom mave; ingen mad bør indtages mindst en time før og i mindst to timer efter dosis af abirateronacetat er taget (Bemærk: apalutamid behøver ikke tages på tom mave.)
• Indvilliger i at bruge kondom (selv mænd med vasektomi) og en anden effektiv præventionsmetode, hvis han har sex med en kvinde i den fødedygtige alder eller indvilliger i at bruge kondom, hvis han har sex med en kvinde, der er gravid, mens han er på studiemedicin og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Skal også acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 3 måneder efter modtagelse af den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kun for kohorter B1 og B2, biopsibekræftelse af metastaser (opfordres kraftigt; hvis det er sikkert og muligt på behandlingscentret)

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling for prostatacancer inklusive tidligere operation (eksklusive TURP og forsøgspersoner med stigende PSA efter RP), bækkenlymfeknudedissektion, strålebehandling, medmindre forsøgspersonen er berettiget til kohorte B2.
• Tidligere cytotoksisk kemoterapi eller biologisk behandling for prostatacancer
• Op til 2 måneders tidligere ADT med GnRH-antagonist/agonist på tidspunktet for behandlingsstart. Bicalutamid givet i ≤ 12 måneder på registreringstidspunktet, da opblussen er tilladt. For kohorte B2 er tidligere ADT- og/eller førstegenerations anti-androgenbehandling i (neo)adjuverende og/eller salvage-miljøet i forbindelse med stråling eller kirurgi tilladt, forudsat at sidste effektive dosis af ADT og/eller førstegenerations anti-androgen er > 12 måneder før behandlingsdatoen og den samlede varighed af tidligere behandling er 12 måneder eller mindre, og deres testosteron er i øjeblikket >150 ng/dL.
• Tidligere eksponering for ketoconazol (systemisk), abirateronacetat, enzalutamid eller andre midler rettet mod AR-signalvejen
• Samtidig behandling med ethvert andet eksperimentelt lægemiddel
• Kendte hjerne-, lever-, lunge- eller andre viscerale metastaser (undtagen retroperitoneale og/eller bækkenknudemetastaser i henhold til inklusionskriterier)
• Tidligere metastase-orienterede prostatacancer-terapier
• Aktuelt aktiv anden malignitet eller tidligere maligniteter diagnosticeret inden for de sidste 2 år, som kræver aktiv terapi og/eller i remission med en forventet levetid på < 5 år, med undtagelse af resekerede ikke-melanom hudcancer, ikke-muskelinvasiv blærekræft, tilstand I hoved- og halskræft, eller stadium I tyktarmskræft

• Betydende medicinsk tilstand bortset fra kræft, der ville forhindre konsekvent og kompatibel deltagelse i undersøgelsen, som efter investigatorens mening ville gøre denne protokol urimelig farlig, herunder men ikke begrænset til:

  • Enhver medicinsk tilstand, der kræver en højere dosis kortikosteroid end 10 mg prednison/prednisolon én gang dagligt
  • Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
  • Anamnese med gastrointestinale forstyrrelser (medicinske lidelser eller omfattende kirurgi), som kan forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmidlerne
  • Ukontrolleret hypertension (systolisk BP ≥ 160 mmHg eller diastolisk BP ≥ 95 mmHg); forsøgspersoner med en anamnese med hypertension er tilladt, forudsat at blodtrykket kontrolleres ved antihypertensiv behandling (systolisk BP < 160 mmHg eller diastolisk BP
  • Aktiv eller symptomatisk viral hepatitis af kronisk leversygdom
  • Akut eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C infektion. (Hepatitis B og C test er ikke obligatorisk)
  • Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantistof er acceptabel

Human immundefektvirus (HIV)-positive forsøgspersoner med 1 eller flere af følgende:

Modtager ikke højaktiv antiretroviral behandling. En ændring i antiretroviral behandling inden for 6 måneder efter starten af ​​screeningen (undtagen hvis der, efter samråd med den primære investigator (PI)/sponsor, foretages en ændring for at undgå en potentiel lægemiddelinteraktion med undersøgelseslægemidlet).

Modtagelse af antiretroviral behandling, der kan interferere med undersøgelseslægemidlerne (konsulter PI / sponsor for gennemgang af medicin før tilmelding).

CD4-tal < 350 celler/mm^3 ved screening. En erhvervet immundefektsyndrom-definerende opportunistisk infektion inden for 6 måneder efter starten af ​​screeningen.

• Anamnese med hypofyse- eller binyredysfunktion
• Historien om hypogonadisme
• Klinisk signifikant hjertesygdom som påvist af myokardieinfarkt eller arterielle trombotiske hændelser inden for de seneste 6 måneder, svær eller ustabil angina eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesygdom eller måling af hjerteudstødningsfraktion af
• Anamnese med anfald eller enhver tilstand, der kan disponere for anfald (herunder, men ikke begrænset til tidligere slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald eller bevidsthedstab
• Ukontrolleret diabetes mellitus
• Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom

• Baseline moderat og svær leverinsufficiens (Child Pugh klasse B & C)

  • Brug af forbudt samtidig medicin inden for 14 dage før behandlingsstart eller brug af forbudt samtidig medicin anført i afsnit 7.9.1 inden for de skitserede vinduer BEMÆRK: Medicin, der vides at sænke anfaldstærsklen, skal seponeres eller erstattes mindst 4 uger før behandlingsstart
  • Eksisterende tilstand, der berettiger langvarig brug af kortikosteroider på over 10 mg prednison/prednisolon dagligt
  • Kendte allergier, overfølsomhed eller intolerance over for apalutamid, abirateronacetat, prednison eller GBRH-agonist eller GNRH-antagonist
  • Administration af et forsøgslægemiddel inden for 30 dage efter behandlingsstart
  • Patienter, der ikke kan tåle MR
  • Enhver betingelse, som efter efterforskerens mening ville udelukke deltagelse i denne retssag