Multi-arm multi-modalitet terapi for svært høy risiko lokalisert og lavt volum metastatisk prostataadenokarsinom

Inklusjonskriterier:

• Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke og autorisasjon for bruk og frigivelse av informasjon om helse- og forskningsstudier (HIPAA-autorisasjon) MERK: HIPAA-godkjenning kan enten inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat
• Mann i alderen 18 år og oppover
• Serumtestosteron på ≥150 ng/dL (For kohorter A og B1 er kravet til testosteronnivå unntatt hvis de allerede er på ADT før behandlingsstart. For kohort B2 vil forsøkspersoner bli ansett som kvalifiserte hvis testosteronet for øyeblikket er ≥150 ng/dl).
• Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata, som oppfyller følgende kriterier:

Kohort A

• Klinisk lokalisert sykdom med histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata med enten ≥3 positive kjerner eller 2 positive kjerner hvis >1cm lang med minst 50 % tumorinnhold MED
• Med Gleason score 8-10 ELLER
• Gleason 4+3 med en av følgende funksjoner:
• PSA ≥ 20 mg/ml innen 2 måneder før diagnostisk biopsi
• MR mistenkelig for radiografisk ≥T3-sykdom (hvis urolog mener at svulsten er resektabel ved baseline); definert som >75 % sannsynlighet for ekstrakapsulær ekstensjon eller sædvesikkelinvasjon etter den lesende radiologens oppfatning.

ELLER

• Gleason 3+4 eller 4+3 og Oncotype DX Genomic Prostate Score på >40
• Med eller uten klinisk N1 (størrelse >1,5 cm i den korte aksen) (Gleason-poengkrav kan utelates hvis noden er positiv)

ELLER

Kohort B1

• Nydiagnostisert lavvolum metastatisk sykdom med enten.

• Benmetastaser dokumentert ved CT-, MR- eller radionuklidbeinskanning som kan behandles med maksimalt 3 stråleisosentre* Disse lesjonene må ha en strukturell korrelasjon på CT eller MR for å tillate adekvat strålingsmålretting

  *(merk: forsøkspersoner med PET-skanninger som viser ossøse metastaser som ikke vil være mottagelig for strålebehandling med 3 isosenter er fortsatt kvalifisert hvis konvensjonell bildediagnostikk viser ossøs sykdom som kan behandles med 3 stråleisosentre) og/eller

• Retroperitoneale noder opp til nivået av nyrehilum med/uten bekkenknutemetastase >1,5cm i kortaksen

ELLER

Kohort B2 (Kohort B2 utvidelse)

• Biokjemisk vedvarende/tilbakevendende sykdom (definert som PSA >0,2) etter RP ± utvidet bekkennodal disseksjon identifisert på PSMAb PET-skanninger
• PSMA PET-bevis for M1a/M1b-sykdom som kan dekkes i opptil 3 strålingsplaner (merk at isosenteret for planlagt prostataseng/bekkenknutebestråling ikke teller mot grensen på 3 isosenter)
• Ingen radiografisk bevis på lokal eller regional tilbakefall på bildediagnostikk hos personer med tidligere bergingsstråling til disse områdene.
• Forutgående bergingsstrålebehandling er tillatt. Tidligere metastase-rettet stråling er ikke tillatt.
• Kastrasjonsfølsom sykdom
• Flere lesjoner innenfor ett isosenter kan tillates etter vurdering av sponsorens strålingsonkolog
• ECOG-ytelsesstatus på ≤ 1

• Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon, som påvist innen 28 dager før behandling starter med:

  • ANC ≥ 1500/µl
  • Hemoglobin ≥ 9g/dL
  • Blodplateantall ≥ 100 000/µl
  • Serumkreatinin GFR ≥30 ml/min
  • Porassium innenfor institusjonelt normalområde
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Merk: Hos personer med Gilberts syndrom, hvis total bilirubin er >1,5 x ULN, mål direkte og indirekte bilirubin, og hvis direkte bilirubin er ≤ 1,5 x ULN, kan pasienten være kvalifisert)
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL
  • SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Forsøkspersonene må ha et klinisk T-stadium dokumentert av behandlende urolog/medisinsk onkolog innen 90 dager før behandlingsstart ved bruk av 7. utgave AJCC stadiesystem, registrert som urologens/medisinske onkologens beste kliniske vurdering av omfanget av lokal sykdom ved digital rektalundersøkelse og /eller tilgjengelige avbildningsstudier som transrektral ultralyd, CT-skanning og/eller MR. Gjelder for kohort A og B1.
• Primærsvulsten må anses som ikke-opererbar av RP basert på initial bildediagnostikk med brutto negative marginer som bestemt av urolog og dokumentert som sådan. (gjelder bare for kohorter A og B1)
• Gjenoppretting av reversible effekter av tidligere kirurgi (dvs. snittsmerter, sårdrenering) til grad ≤1, og minst 4 uker fra tidligere kirurgi til behandlingsstart. (biopsi ekskludert)
• Kunne svelge studiemedikamentet(e) hele som en tablett
• Villig til å ta abirateronacetat på tom mage; ingen mat bør inntas minst en time før og i minst to timer etter at dosen av abirateronacetat er tatt (Merk: apalutamid må ikke tas på tom mage.)
• Godtar å bruke kondom (selv menn med vasektomi) og en annen effektiv prevensjonsmetode hvis han har sex med en kvinne i fertil alder eller samtykker i å bruke kondom hvis han har sex med en kvinne som er gravid mens han bruker studiemedisin og i 3 måneder etter siste dose studiemedisin. Må også godta å ikke donere sæd under studien og i 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiemedikamentet.
• Kun for kohorter B1 og B2, biopsibekreftelse av metastaser (oppfordres sterkt, hvis trygt og mulig ved behandlingssenteret)

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling for prostatakreft inkludert tidligere kirurgi (unntatt TURP og personer med stigende PSA etter RP), bekkenlymfeknutedisseksjon, strålebehandling med mindre personen er kvalifisert for kohort B2.
• Tidligere cytotoksisk kjemoterapi eller biologisk behandling for prostatakreft
• Inntil 2 måneder med tidligere ADT med GnRH-antagonist/agonist ved behandlingsstart. Bicalutamid gitt i ≤ 12 måneder ved registreringstidspunktet da oppblussing er tillatt. For kohort B2 er tidligere ADT- og/eller førstegenerasjons anti-androgenbehandling i (neo)adjuvant og/eller salvage-innstilling i forbindelse med stråling eller kirurgi tillatt forutsatt at siste effektive dose av ADT og/eller førstegenerasjons antiandrogen er > 12 måneder før behandlingsdatoen og den totale varigheten av tidligere behandling er 12 måneder eller mindre, og testosteronet deres er for tiden >150 ng/dL.
• Tidligere eksponering for ketokonazol (systemisk), abirateronacetat, enzalutamid eller andre midler rettet mot AR-signalveien
• Samtidig behandling med andre eksperimentelle legemidler
• Kjent hjerne-, lever-, lunge- eller annen visceral metastaser (bortsett fra retroperitoneale og/eller bekkenknutemetastaser i henhold til inklusjonskriterier)
• Tidligere prostatakreft-metastase-rettet behandling
• For tiden aktiv andre malignitet eller tidligere historie med maligniteter diagnostisert i løpet av de siste 2 årene som krever aktiv terapi og/eller i remisjon med forventet levealder på < 5 år, med unntak av resekert ikke-melanom hudkreft, ikke-muskelinvasiv blærekreft, tilstand I hode- og halskreft, eller stadium I tykktarmskreft

• En betydelig medisinsk tilstand bortsett fra kreft, som ville forhindre konsekvent og samsvarende deltakelse i studien som, etter etterforskerens mening, ville gjøre denne protokollen urimelig farlig, inkludert men ikke begrenset til:

  • Enhver medisinsk tilstand som krever en høyere dose kortikosteroid enn 10 mg prednison/prednisolon én gang daglig
  • Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
  • Anamnese med gastrointestinale forstyrrelser (medisinske lidelser eller omfattende kirurgi) som kan forstyrre absorpsjonen av studiemidlene
  • Ukontrollert hypertensjon (systolisk BP ≥ 160 mmHg eller diastolisk BP ≥ 95 mmHg); personer med hypertensjon i anamnesen er tillatt forutsatt at blodtrykket kontrolleres med antihypertensiv behandling (systolisk BP < 160 mmHg eller diastolisk BP
  • Aktiv eller symptomatisk viral hepatitt av kronisk leversykdom
  • Akutt eller kronisk hepatitt B eller hepatitt C infeksjon. (Hepatitt B og C testing er ikke obligatorisk)
  • Tilstedeværelse av hepatitt B overflateantistoff er akseptabelt

Humant immunsviktvirus (HIV)-positive individer med 1 eller flere av følgende:

Får ikke høyaktiv antiretroviral terapi. En endring i antiretroviral terapi innen 6 måneder etter start av screening (bortsett fra hvis det, etter samråd med hovedforsker (PI) / sponsor, gjøres en endring for å unngå en potensiell medikament-legemiddelinteraksjon med studiemedikamentet).

Mottar antiretroviral behandling som kan forstyrre studiemedikamentet(e) (konsulter PI / sponsor for gjennomgang av medisiner før påmelding).

CD4-tall < 350 celler/mm^3 ved screening. En ervervet immunsviktsyndrom-definerende opportunistisk infeksjon innen 6 måneder etter start av screening.

• Historie med hypofyse- eller binyredysfunksjon
• Historie om hypogonadisme
• Klinisk signifikant hjertesykdom som påvist av hjerteinfarkt, eller arterielle trombotiske hendelser de siste 6 månedene, alvorlig eller ustabil angina, eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesykdom eller måling av hjerteutstøtingsfraksjon av
• Anamnese med anfall eller enhver tilstand som kan disponere for anfall (inkludert, men ikke begrenset til tidligere slag, forbigående iskemisk anfall eller bevissthetstap
• Ukontrollert diabetes mellitus
• Historie med inflammatorisk tarmsykdom

• Baseline moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh Class B & C)

  • Bruk av forbudte samtidige medisiner innen 14 dager før behandlingsstart, eller bruk av forbudte samtidige medisiner oppført i avsnitt 7.9.1 innenfor de skisserte vinduene MERK: Medisiner som er kjent for å senke krampeterskelen må seponeres eller erstattes minst 4 uker før behandlingsstart
  • Eksisterende tilstand som garanterer langvarig bruk av kortikosteroider i overkant av 10 mg prednison/prednisolon daglig
  • Kjente allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor apalutamid, abirateronacetat, prednison eller GBRH-agonist eller GNRH-antagonist
  • Administrering av et utprøvende terapeutisk middel innen 30 dager etter behandlingsstart
  • Pasienter som ikke tåler MR
  • Ethvert forhold som, etter etterforskerens oppfatning, vil utelukke deltakelse i denne rettssaken