Пилотное испытание клазакизумаба на поздних стадиях ABMR
6 сентября 2020 г. обновлено: Farsad Eskandary, Medical University of Vienna
Безопасность, переносимость и эффективность клазакизумаба против антител к IL-6 при позднем отторжении, опосредованном антителами, после трансплантации почки - пилотное исследование
Это двухцентровое исследование (Венский медицинский университет и Шарите в Берлине) представляет собой пилотное исследование, проводимое исследователями, предназначенное для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики, фармакодинамики и эффективности (предварительная оценка) гуманизированного моноклонального антитела к ИЛ-6 клазакизумаба в почках. реципиенты трансплантата с поздним антитело-опосредованным отторжением (ABMR).
Исследование разработано как испытание фазы 2 и состоит из двух последующих частей: рандомизированное плацебо-контролируемое испытание (часть A) продолжительностью 12 недель, в котором реципиенты распределяются для получения либо клазакизумаба, антитела к IL-6 (n = 10), либо или плацебо (n=10) с последующим открытым проспективным исследованием, в котором все 20 исследуемых пациентов будут получать клазакизумаб в течение 40 недель.
Биопсия протокола исследования будет выполнена в конце части A и части B.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Часть А:
Пациенты с положительным результатом на анти-HLA-донорские специфические антитела (DSA) и подтвержденным биопсией поздним ABMR (острый/активный или хронический/активный фенотип в соответствии с классификацией Banff 2015) будут идентифицированы и набраны в амбулаторных службах трансплантации почки двух центральные сайты. Участники будут рандомизированы для подкожного введения либо клазакизумаба, либо плацебо (рандомизация 1:1, стратифицированная по типу ABMR) в течение 12 недель (введение клазакизумаба/плацебо в день 0, а также через 4 и 8 недель). Через 12 недель пациентам будет проведена первая последующая биопсия. Основными целями этой части исследования являются оценка безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики короткого курса лечения. Более того, часть А позволит провести первую предварительную оценку влияния клазакизумаба на ABMR-ассоциированное воспаление, выявляемое в периферической крови и в аллотрансплантате отторгающего органа, на фармакокинетику пантопразола в качестве пробного препарата для изучения влияния блокады ИЛ-6 на цитохром P450 (CYP) зависимый метаболизм лекарств (потенциальное влияние на период полураспада препаратов, метаболизируемых CYP, таких как пантопразол, и на краткосрочное течение DSA, среднюю интенсивность флуоресценции (MFI) и функцию почечного аллотрансплантата (рСКФ, экскреция белка с мочой) ). Последовательность рандомизации будет раскрыта для первого анализа данных после того, как последний пациент завершит 12-недельный период наблюдения.
Часть Б:
После завершения части А через 12 недель все пациенты исследования будут участвовать в части В, открытой части исследования. Все 20 субъектов будут получать клазакизумаб подкожно с 4-недельными интервалами до визита в конце исследования (EOS) через 52 недели, а затем будут подвергнуты биопсии по второму протоколу. Основные цели части B — оценить безопасность и переносимость длительного лечения клазакизумабом и долгосрочное влияние этого антитела на эволюцию ABMR, биомаркеры, связанные с отторжением, функцию почечного аллотрансплантата и выживаемость в течение 12 лет. месяцы.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
20
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 18 лет до 100 лет (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Добровольное письменное информированное согласие
- Возраст >18 лет
- Функционирующий живой или умерший аллотрансплантат донора через ≥365 дней после трансплантации
- рСКФ >30 мл/мин/1,73 м2
- Обнаружение антиген-специфических антител HLA класса I и/или II (предварительно сформированные и/или de novo DSA).
- Острый/активный или хронический/активный ABMR (±C4d в PTC) согласно Banff 2013/2015
- Молекулярный балл ABMR (ABMRpm) ≥0,2
Критерий исключения:
- Пациенты, активно участвующие в другом клиническом исследовании
- Возраст ≤18 лет
- Субъект женского пола беременна или кормит грудью
- Индекс результатов биопсии:
- Отторжение, опосредованное Т-клетками, классифицировано по шкале Банфа ≥I степени
- De novo или рецидивирующая тяжелая тромботическая микроангиопатия
- Полиомавирусная нефропатия
- De novo или рецидивирующий гломерулонефрит
- Лечение острого отторжения менее чем за 3 месяца до скрининга
- Острое ухудшение функции трансплантата (снижение рСКФ в течение 1-3 месяцев >25%)
- Протеинурия нефротического диапазона >3500 мг/г соотношение белок/креатинин
- Активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция, исключающая усиление иммуносупрессии
- Активное злокачественное заболевание, исключающее интенсивную иммуносупрессивную терапию
- Аномальные функциональные пробы печени (АЛТ, АСТ, билирубин > 1,5 x верхняя граница нормы)
- Другое серьезное заболевание печени
- Латентный или активный туберкулез (положительный тест QuantiFERON-TB-Gold, рентген грудной клетки)
- Введение живой вакцины в течение 6 недель после скрининга
- Нейтропения (<1 Г/л) или тромбоцитопения (<100 Г/л)
- Перфорация желудочно-кишечного тракта, дивертикулит или воспалительное заболевание кишечника в анамнезе
- Аллергия на ингибиторы протонной помпы
- История злоупотребления алкоголем или запрещенными веществами
- Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может помешать участию в исследовании.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: ДВОЙНОЙ
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Клазакизумаб / Clazakizumab
Ежемесячные подкожные инъекции 25 мг клазакизумаба в течение трех месяцев (после завершения части А ежемесячные инъекции 25 мг клазакизумаба в течение девяти месяцев).
|
Гуманизированное моноклональное антитело против IL-6
Другие имена:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Плацебо/клазакизумаб
Ежемесячные подкожные инъекции плацебо (физиологического раствора) в течение трех месяцев (после завершения части А ежемесячная инъекция 25 мг клазакизумаба в течение девяти месяцев).
|
0,9% солевой раствор
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество нежелательных явлений и тяжелых нежелательных явлений (НЯ, СНЯ)
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Серьезные и несерьезные нежелательные явления, вероятно или возможно связанные с приемом клазакизумаба
|
12 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Антитела к клазакизумабу в сыворотке
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- Концентрация антител к клазакизумабу в сыворотке (нг/мл)
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Концентрация клазакизумаба в сыворотке
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- Общая концентрация клазакизумаба в сыворотке (нг/мл)
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Концентрация пантопразола в сыворотке
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- Влияние клазакизумаба на концентрацию пантопразола в сыворотке (нанограмм на мл)
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Протокол результатов биопсии - микроциркуляторное воспаление
Временное ограничение: На 11 неделе и на 52 неделе
|
- Воспаление микроциркуляции (оценка g+ptc), шкала 0-3, выше = худший прогноз
|
На 11 неделе и на 52 неделе
|
|
Протокол результатов биопсии - хроническое повреждение
Временное ограничение: На 11 неделе и на 52 неделе
|
- Трансплантационная гломерулопатия (cg) и интерстициальный фиброз/тубулярная атрофия (IFTA), шкала 0-3, выше = худший прогноз
|
На 11 неделе и на 52 неделе
|
|
Протокол результатов биопсии - молекулярные признаки АБМР
Временное ограничение: На 11 неделе и на 52 неделе
|
- Молекулярная оценка ABMR (молекулярный микроскоп, MMDx), шкала 0-1 с шагом 0,1, выше = худший прогноз
|
На 11 неделе и на 52 неделе
|
|
Протокол результатов биопсии - фенотип ABMR
Временное ограничение: На 11 неделе и на 52 неделе
|
- Анализ архетипов профилей экспрессии генов (молекулярный микроскоп, MMDx), показатель архетипа ABMR, шкала 0-1 с шагом 0,1, выше = худший прогноз
|
На 11 неделе и на 52 неделе
|
|
Уровни анти-HLA-антител - сила антител
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- Максимум и сумма средней интенсивности флуоресценции (MFI) DSA (Luminex) - чем выше, тем хуже
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Уровни анти-HLA-антител - количество DSA
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- Количество ДСА (Luminex) - больше - хуже
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Уровни анти-HLA-антител - широта реактивности антител
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- Широта сенсибилизации (виртуальный PRA, Luminex), шкала: %, выше = хуже
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Функция аллотрансплантата - рСКФ
Временное ограничение: В день 0, неделю 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 и 52
|
- Расчетная СКФ (CKD-EPI, мл/мин/1,73 м2)
|
В день 0, неделю 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 и 52
|
|
Функция аллотрансплантата – выделение белка с мочой.
Временное ограничение: В день 0, неделю 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 и 52
|
- Экскреция белка с мочой в разовой моче (соотношение белок/креатинин в мг/г)
|
В день 0, неделю 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 и 52
|
|
Общая концентрация IgG
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- Нефелометрия, мг/дл
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Общая концентрация IgM
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- Нефелометрия, мг/дл
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Общая концентрация IgA
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- Нефелометрия, мг/дл
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Подкласс IgG 1 (IgG1)
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- ИФА, мг/дл
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Подкласс IgG 2 (IgG2)
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- ИФА, мг/дл
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Подкласс IgG 3 (IgG3)
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- ИФА, мг/дл
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
IgG подкласс 4 (IgG4)
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- ИФА, мг/дл
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Влияние на субпопуляции лейкоцитов в периферической крови
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- Интенсивность флуоресценции (от 0 до отсутствия верхнего предела)
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Цитокиновые паттерны и маркеры активации/повреждения эндотелия в сыворотке
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
- Панели с шариками Luminex, средняя интенсивность флуоресценции (MFI)
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Влияние на экспрессию гена IL-6 в клетках периферической крови
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
ОТПЦР
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Влияние на экспрессию гена IL-6R в клетках периферической крови
Временное ограничение: В 0, 12 и 52 недели
|
ОТПЦР
|
В 0, 12 и 52 недели
|
|
Выживание пациента
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Смерть: количество событий, время до события
|
12 месяцев
|
|
Выживаемость трансплантата
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Потеря трансплантата: количество событий, время до события
|
12 месяцев
|
|
Возникновение подтвержденного биопсией острого отторжения, требующего лечения отторжения
Временное ограничение: На 52 неделе
|
Количество процедур против отторжения с использованием вещества, отличного от исследуемого препарата
|
На 52 неделе
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Bernd Jilma, MD, Department of Clinical Pharmacology, Medical University Vienna
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Mease PJ, Gottlieb AB, Berman A, Drescher E, Xing J, Wong R, Banerjee S. The Efficacy and Safety of Clazakizumab, an Anti-Interleukin-6 Monoclonal Antibody, in a Phase IIb Study of Adults With Active Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016 Sep;68(9):2163-73. doi: 10.1002/art.39700.
- Choi J, Aubert O, Vo A, Loupy A, Haas M, Puliyanda D, Kim I, Louie S, Kang A, Peng A, Kahwaji J, Reinsmoen N, Toyoda M, Jordan SC. Assessment of Tocilizumab (Anti-Interleukin-6 Receptor Monoclonal) as a Potential Treatment for Chronic Antibody-Mediated Rejection and Transplant Glomerulopathy in HLA-Sensitized Renal Allograft Recipients. Am J Transplant. 2017 Sep;17(9):2381-2389. doi: 10.1111/ajt.14228. Epub 2017 Mar 10.
- Eskandary F, Regele H, Baumann L, Bond G, Kozakowski N, Wahrmann M, Hidalgo LG, Haslacher H, Kaltenecker CC, Aretin MB, Oberbauer R, Posch M, Staudenherz A, Handisurya A, Reeve J, Halloran PF, Bohmig GA. A Randomized Trial of Bortezomib in Late Antibody-Mediated Kidney Transplant Rejection. J Am Soc Nephrol. 2018 Feb;29(2):591-605. doi: 10.1681/ASN.2017070818. Epub 2017 Dec 14.
- Mayer KA, Doberer K, Halloran PF, Budde K, Haindl S, Muhlbacher J, Eskandary F, Viard T, Casas S, Jilma B, Bohmig GA. Anti-interleukin-6 Antibody Clazakizumab in Antibody-mediated Kidney Transplant Rejection: Effect on Donor-derived Cell-free DNA and C-X-C Motif Chemokine Ligand 10. Transplant Direct. 2022 Nov 10;8(12):e1406. doi: 10.1097/TXD.0000000000001406. eCollection 2022 Dec.
- Muhlbacher J, Schorgenhofer C, Doberer K, Durr M, Budde K, Eskandary F, Mayer KA, Schranz S, Ely S, Reiter B, Chong E, Adler SH, Jilma B, Bohmig GA. Anti-interleukin-6 antibody clazakizumab in late antibody-mediated kidney transplant rejection: effect on cytochrome P450 drug metabolism. Transpl Int. 2021 Aug;34(8):1542-1552. doi: 10.1111/tri.13954. Epub 2021 Jul 8.
- Eskandary F, Durr M, Budde K, Doberer K, Reindl-Schwaighofer R, Waiser J, Wahrmann M, Regele H, Spittler A, Lachmann N, Firbas C, Muhlbacher J, Bond G, Halloran PF, Chong E, Jilma B, Bohmig GA. Clazakizumab in late antibody-mediated rejection: study protocol of a randomized controlled pilot trial. Trials. 2019 Jan 11;20(1):37. doi: 10.1186/s13063-018-3158-6.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
16 января 2018 г.
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
30 июня 2020 г.
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
30 июня 2020 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
16 января 2018 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
18 февраля 2018 г.
Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
23 февраля 2018 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
9 сентября 2020 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
6 сентября 2020 г.
Последняя проверка
1 сентября 2020 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Другие идентификационные номера исследования
- EK1428/2017
- 2017-001604-30 (EUDRACT_NUMBER)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .