Pilotażowa próba klazakizumabu w późnym ABMR
6 września 2020 zaktualizowane przez: Farsad Eskandary, Medical University of Vienna
Bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność klazakizumabu z przeciwciałem anty-IL-6 w późnym odrzucaniu za pośrednictwem przeciwciał po przeszczepie nerki — badanie pilotażowe
To dwuośrodkowe badanie (Uniwersytet Medyczny w Wiedniu i Charité Berlin) jest prowadzonym przez badaczy badaniem pilotażowym, którego celem jest ocena bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki, farmakodynamiki i skuteczności (wstępna ocena) humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-IL-6 klazakizumabu w nerkach biorcy przeszczepów z późnym odrzuceniem za pośrednictwem przeciwciał (ABMR).
Badanie zostało zaprojektowane jako badanie fazy 2 i składa się z dwóch kolejnych podczęści, randomizowanego badania kontrolowanego placebo (część A) trwającego 12 tygodni, w którym biorcy są przydzielani do grupy otrzymującej klazakizumab z przeciwciałem anty-IL-6 (n=10) lub placebo (n=10), a następnie otwarte badanie prospektywne, w którym wszyscy 20 uczestniczących w badaniu pacjentów otrzymają klazakizumab przez okres 40 tygodni.
Biopsje protokołu badania zostaną wykonane na końcu części A i części B.
Przegląd badań
Status
Zakończony
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Część A:
Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał anty-HLA swoistych dla dawcy (DSA) oraz z późnym ABMR potwierdzonym biopsją (fenotyp ostry/aktywny lub przewlekły/aktywny zgodnie z klasyfikacją Banff 2015) będą identyfikowani i rekrutowani w ambulatoryjnych ośrodkach transplantacji nerki dwóch witryny centrum. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących podskórnie klazakizumab lub placebo (randomizacja 1:1 ze stratyfikacjami dla typu ABMR) przez okres 12 tygodni (podawanie klazakizumabu/placebo w dniu 0 oraz po 4 i 8 tygodniach). Po 12 tygodniach pacjenci zostaną poddani pierwszej kontrolnej biopsji. Głównymi celami tej części badania jest ocena bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki krótkiego cyklu leczenia. Ponadto część A pozwoli na pierwszą wstępną ocenę wpływu klazakizumabu na stany zapalne związane z ABMR wykrywane we krwi obwodowej i alloprzeszczepie narządu odrzucającego, na farmakokinetykę pantoprazolu jako leku sondy do badania wpływu blokady IL-6 na metabolizm leków zależny od cytochromu P450 (CYP) (potencjalny wpływ na okres półtrwania leków metabolizowanych przez CYP, takich jak pantoprazol, oraz na krótkotrwały przebieg DSA, średnia intensywność fluorescencji (MFI) i czynność alloprzeszczepu nerki (eGFR, wydalanie białka z moczem ). Sekwencja randomizacji zostanie odślepiona do pierwszej analizy danych po zakończeniu 12-tygodniowego okresu obserwacji przez ostatniego pacjenta.
Część B:
Po ukończeniu części A po 12 tygodniach wszyscy badani pacjenci wezmą udział w części B, otwartej części badania. Wszystkich 20 pacjentów otrzyma podskórnie klazakizumab w odstępach 4-tygodniowych aż do wizyty kończącej badanie (EOS) po 52 tygodniach, a następnie zostanie poddanych biopsji drugiego protokołu. Głównymi celami części B są ocena bezpieczeństwa i tolerancji przedłużonego okresu leczenia klazakizumabem oraz długoterminowego wpływu tego przeciwciała na ewolucję ABMR, biomarkerów związanych z odrzucaniem i funkcję alloprzeszczepu nerki oraz przeżycie w okresie 12 miesiące.
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Rzeczywisty)
20
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
18 lat do 100 lat (DOROSŁY, STARSZY_DOROŚLI)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Płeć kwalifikująca się do nauki
Wszystko
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Dobrowolna pisemna świadoma zgoda
- Wiek >18 lat
- Funkcjonujący żywy lub zmarły alloprzeszczep dawcy po ≥365 dniach od przeszczepu
- eGFR >30 ml/min/1,73 m2
- Wykrywanie przeciwciał swoistych dla antygenu HLA klasy I i/lub II (preformowane i/lub de novo DSA).
- Ostra/aktywna lub przewlekła/aktywna ABMR (±C4d w PTC) według Banff 2013/2015
- Molekularna ocena ABMR (ABMRpm) ≥0,2
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci aktywnie uczestniczący w innym badaniu klinicznym
- Wiek ≤18 lat
- Kobieta jest w ciąży lub karmi piersią
- Wyniki biopsji wskaźnikowej:
- Odrzucenie za pośrednictwem komórek T sklasyfikowane w stopniu Banffa ≥I
- De novo lub nawracająca ciężka mikroangiopatia zakrzepowa
- Nefropatia wirusa Polyoma
- De novo lub nawracające zapalenie kłębuszków nerkowych
- Leczenie ostrego odrzucenia <3 miesiące przed badaniem przesiewowym
- Ostre pogorszenie funkcji przeszczepu (spadek eGFR w ciągu 1-3 miesięcy >25%)
- Białkomocz w zakresie nerczycowym >3500 mg/g stosunek białka do kreatyniny
- Aktywna infekcja wirusowa, bakteryjna lub grzybicza wykluczająca nasiloną immunosupresję
- Czynna choroba nowotworowa wykluczająca intensywną terapię immunosupresyjną
- Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina > 1,5 x górna granica normy)
- Inne istotne choroby wątroby
- Utajona lub czynna gruźlica (dodatni test QuantiFERON-TB-Gold, RTG klatki piersiowej)
- Podanie żywej szczepionki w ciągu 6 tygodni od badania przesiewowego
- Neutropenia (<1 G/l) lub małopłytkowość (<100 G/l)
- Historia perforacji przewodu pokarmowego, zapalenia uchyłków lub choroby zapalnej jelit
- Alergia na inhibitory pompy protonowej
- Historia nadużywania alkoholu lub nielegalnych substancji
- Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która może zakłócać udział w badaniu
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: LECZENIE
- Przydział: LOSOWO
- Model interwencyjny: RÓWNOLEGŁY
- Maskowanie: PODWÓJNIE
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Klazakizumab / Klazakizumab
Comiesięczne wstrzyknięcia podskórne 25 mg klazakizumabu przez trzy miesiące (po zakończeniu części A comiesięczne wstrzyknięcia 25 mg klazakizumabu przez dziewięć miesięcy).
|
Humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-IL-6
Inne nazwy:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo / Klazakizumab
Comiesięczne podskórne wstrzyknięcia placebo (sól fizjologiczna) przez trzy miesiące (po zakończeniu części A, comiesięczne wstrzyknięcia 25 mg klazakizumabu przez dziewięć miesięcy).
|
0,9% sól fizjologiczna
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych (AE, SAE)
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Poważne i inne niż poważne zdarzenia niepożądane, które prawdopodobnie lub prawdopodobnie można przypisać klazakizumabowi
|
12 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Przeciwciała przeciw klazakizumabowi w surowicy
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- Stężenie przeciwciał przeciw klazakizumabowi w surowicy (ng/ml)
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Stężenie klazakizumabu w surowicy
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- Całkowite stężenie klazakizumabu w surowicy (ng/ml)
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Stężenie pantoprazolu w surowicy
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- Wpływ klazakizumabu na stężenie pantoprazolu w surowicy (nanogramy na ml)
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Wyniki biopsji protokołowej - zapalenie mikrokrążenia
Ramy czasowe: W 11 tygodniu i w 52 tygodniu
|
- Zapalenie mikrokrążenia (wynik g+ptc), skala 0-3, wyższy = gorsze rokowanie
|
W 11 tygodniu i w 52 tygodniu
|
|
Wyniki biopsji protokołowej - uszkodzenie przewlekłe
Ramy czasowe: W 11 tygodniu i w 52 tygodniu
|
- Skala glomerulopatii po przeszczepie (cg) i włóknienia śródmiąższowego/zaniku kanalików nerkowych (IFTA), skala 0-3, wyższa = gorsze rokowanie
|
W 11 tygodniu i w 52 tygodniu
|
|
Wyniki biopsji protokołowej - cechy molekularne ABMR
Ramy czasowe: W 11 tygodniu i w 52 tygodniu
|
- Wynik ABMR molekularny (mikroskop molekularny, MMDx), skala 0-1 w krokach co 0,1, wyższy = gorsze rokowanie
|
W 11 tygodniu i w 52 tygodniu
|
|
Wyniki biopsji protokołowej - fenotyp ABMR
Ramy czasowe: W 11 tygodniu i w 52 tygodniu
|
- Analiza archetypów profili ekspresji genów (mikroskop molekularny, MMDx), punktacja archetypów ABMR, skala 0-1 w krokach co 0,1, wyższy = gorsze rokowanie
|
W 11 tygodniu i w 52 tygodniu
|
|
Poziomy przeciwciał anty-HLA - siła przeciwciał
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- Maksimum i suma średniej intensywności fluorescencji (MFI) DSA (Luminex) - im wyższa tym gorsza
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Poziomy przeciwciał anty-HLA - liczba DSA
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- Ilość DSA (Luminex) - im więcej tym gorzej
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Poziomy przeciwciał anty-HLA - zakres reaktywności przeciwciał
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- Szerokość uczulenia (wirtualny PRA, Luminex), skala: %, wyższy = gorszy
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Funkcja alloprzeszczepu - eGFR
Ramy czasowe: W dniu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 i 52
|
- Szacowany GFR (CKD-EPI, ml/min/1,73 m2)
|
W dniu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 i 52
|
|
Funkcja alloprzeszczepu - wydalanie białka w moczu punktowym
Ramy czasowe: W dniu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 i 52
|
- Wydalanie białka z moczem w moczu punktowym (stosunek białka do kreatyniny w mg/g)
|
W dniu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 i 52
|
|
Całkowite stężenie IgG
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- Nefelometria, mg/dL
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Całkowite stężenie IgM
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- Nefelometria, mg/dL
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Całkowite stężenie IgA
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- Nefelometria, mg/dL
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Podklasa IgG 1 (IgG1)
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- ELISA, mg/dl
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Podklasa IgG 2 (IgG2)
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- ELISA, mg/dl
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Podklasa IgG 3 (IgG3)
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- ELISA, mg/dl
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
IgG podklasa 4 (IgG4)
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- ELISA, mg/dl
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Wpływ na podgrupy leukocytów we krwi obwodowej
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- Intensywność fluorescencji (od 0 do braku górnej granicy)
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Wzorce cytokin i markery aktywacji/uszkodzeń śródbłonka w surowicy
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
- Panele perełkowe Luminex, średnie intensywności fluorescencji (MFI)
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Wpływ na ekspresję genu IL-6 w komórkach krwi obwodowej
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
rtPCR
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Wpływ na ekspresję genu IL-6R w komórkach krwi obwodowej
Ramy czasowe: W 0, 12 i 52 tygodniu
|
rtPCR
|
W 0, 12 i 52 tygodniu
|
|
Przeżycie pacjenta
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Śmierć: liczba zdarzeń, czas do zdarzenia
|
12 miesięcy
|
|
Przeżycie przeszczepu
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Utrata przeszczepu: liczba zdarzeń, czas do zdarzenia
|
12 miesięcy
|
|
Występowanie ostrego odrzucenia potwierdzonego biopsją, wymagającego leczenia odrzucenia
Ramy czasowe: W 52 tygodniu
|
Liczba zabiegów zapobiegających odrzuceniu z użyciem substancji innej niż badany lek
|
W 52 tygodniu
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Bernd Jilma, MD, Department of Clinical Pharmacology, Medical University Vienna
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Publikacje ogólne
- Mease PJ, Gottlieb AB, Berman A, Drescher E, Xing J, Wong R, Banerjee S. The Efficacy and Safety of Clazakizumab, an Anti-Interleukin-6 Monoclonal Antibody, in a Phase IIb Study of Adults With Active Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016 Sep;68(9):2163-73. doi: 10.1002/art.39700.
- Choi J, Aubert O, Vo A, Loupy A, Haas M, Puliyanda D, Kim I, Louie S, Kang A, Peng A, Kahwaji J, Reinsmoen N, Toyoda M, Jordan SC. Assessment of Tocilizumab (Anti-Interleukin-6 Receptor Monoclonal) as a Potential Treatment for Chronic Antibody-Mediated Rejection and Transplant Glomerulopathy in HLA-Sensitized Renal Allograft Recipients. Am J Transplant. 2017 Sep;17(9):2381-2389. doi: 10.1111/ajt.14228. Epub 2017 Mar 10.
- Eskandary F, Regele H, Baumann L, Bond G, Kozakowski N, Wahrmann M, Hidalgo LG, Haslacher H, Kaltenecker CC, Aretin MB, Oberbauer R, Posch M, Staudenherz A, Handisurya A, Reeve J, Halloran PF, Bohmig GA. A Randomized Trial of Bortezomib in Late Antibody-Mediated Kidney Transplant Rejection. J Am Soc Nephrol. 2018 Feb;29(2):591-605. doi: 10.1681/ASN.2017070818. Epub 2017 Dec 14.
- Mayer KA, Doberer K, Halloran PF, Budde K, Haindl S, Muhlbacher J, Eskandary F, Viard T, Casas S, Jilma B, Bohmig GA. Anti-interleukin-6 Antibody Clazakizumab in Antibody-mediated Kidney Transplant Rejection: Effect on Donor-derived Cell-free DNA and C-X-C Motif Chemokine Ligand 10. Transplant Direct. 2022 Nov 10;8(12):e1406. doi: 10.1097/TXD.0000000000001406. eCollection 2022 Dec.
- Muhlbacher J, Schorgenhofer C, Doberer K, Durr M, Budde K, Eskandary F, Mayer KA, Schranz S, Ely S, Reiter B, Chong E, Adler SH, Jilma B, Bohmig GA. Anti-interleukin-6 antibody clazakizumab in late antibody-mediated kidney transplant rejection: effect on cytochrome P450 drug metabolism. Transpl Int. 2021 Aug;34(8):1542-1552. doi: 10.1111/tri.13954. Epub 2021 Jul 8.
- Eskandary F, Durr M, Budde K, Doberer K, Reindl-Schwaighofer R, Waiser J, Wahrmann M, Regele H, Spittler A, Lachmann N, Firbas C, Muhlbacher J, Bond G, Halloran PF, Chong E, Jilma B, Bohmig GA. Clazakizumab in late antibody-mediated rejection: study protocol of a randomized controlled pilot trial. Trials. 2019 Jan 11;20(1):37. doi: 10.1186/s13063-018-3158-6.
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (RZECZYWISTY)
16 stycznia 2018
Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)
30 czerwca 2020
Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)
30 czerwca 2020
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
16 stycznia 2018
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
18 lutego 2018
Pierwszy wysłany (RZECZYWISTY)
23 lutego 2018
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)
9 września 2020
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
6 września 2020
Ostatnia weryfikacja
1 września 2020
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Inne numery identyfikacyjne badania
- EK1428/2017
- 2017-001604-30 (EUDRACT_NUMBER)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
NIE
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .