Una prueba piloto de Clazakizumab en finales de ABMR
6 de septiembre de 2020 actualizado por: Farsad Eskandary, Medical University of Vienna
Seguridad, tolerabilidad y eficacia del anticuerpo anti-IL-6 clazakizumab en el rechazo tardío mediado por anticuerpos después del trasplante de riñón: un ensayo piloto
Este estudio bicéntrico (Universidad de Medicina de Viena y Charité de Berlín) es un ensayo piloto dirigido por un investigador y diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia (evaluación preliminar) del anticuerpo monoclonal anti-IL-6 humanizado clazakizumab en el riñón. receptores de trasplantes con rechazo tardío mediado por anticuerpos (ABMR).
El estudio está diseñado como un ensayo de fase 2 y tiene dos subpartes posteriores, un ensayo aleatorizado controlado con placebo (parte A) de 12 semanas, donde los receptores se asignan para recibir el anticuerpo anti-IL-6 clazakizumab (n=10) o placebo (n=10), seguido de un estudio prospectivo abierto, en el que los 20 pacientes del estudio recibirán clazakizumab durante un período de 40 semanas.
Las biopsias del protocolo de estudio se realizarán al final de la parte A y la parte B.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Parte A:
Los pacientes positivos para anticuerpos específicos del donante (DSA) anti-HLA y con ABMR tardío comprobado por biopsia (fenotipo Agudo/activo o crónico/activo según la clasificación de Banff 2015) serán identificados y reclutados en los servicios ambulatorios de trasplante renal de los dos sitios del centro. Los participantes serán aleatorizados para recibir clazakizumab o placebo por vía subcutánea (aleatorización 1:1 estratificada por tipo de ABMR) durante un período de 12 semanas (administración de clazakizumab/placebo en el día 0 y después de 4 y 8 semanas). Después de 12 semanas, los pacientes serán sometidos a una primera biopsia de seguimiento. Los objetivos principales de esta parte del ensayo son evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de un curso corto de tratamiento. Además, la parte A permitirá una primera evaluación preliminar del impacto de clazakizumab en la inflamación asociada a ABMR detectada en sangre periférica y en el aloinjerto de órgano rechazado, en la farmacocinética de pantoprazol como fármaco de prueba para investigar la influencia del bloqueo de IL-6 en Metabolismo de fármacos dependientes del citocromo P450 (CYP) (efectos potenciales sobre la vida media de los fármacos metabolizados por CYP, como pantoprazol, y sobre el curso a corto plazo de la intensidad media de fluorescencia (MFI) de DSA y la función del aloinjerto renal (eGFR, excreción urinaria de proteínas ). La secuencia de aleatorización se desbloqueará para un primer análisis de datos después de que el último paciente haya completado el período de seguimiento de 12 semanas.
Parte B:
Después de completar la parte A después de 12 semanas, todos los pacientes del estudio ingresarán a la parte B, una parte abierta del estudio. Los 20 sujetos recibirán clazakizumab subcutáneo en intervalos de 4 semanas hasta la visita de finalización del estudio (EOS) después de 52 semanas y luego serán sometidos a una segunda biopsia de protocolo. Los principales objetivos de la parte B son evaluar la seguridad y la tolerabilidad de un período prolongado de tratamiento con clazakizumab y el impacto a largo plazo de este anticuerpo en la evolución de ABMR, los biomarcadores asociados al rechazo y la función y supervivencia del aloinjerto renal durante un período de 12 meses.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
20
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 100 años (ADULTO, MAYOR_ADULTO)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado voluntario por escrito
- Edad >18 años
- Aloinjerto de donante vivo o fallecido en funcionamiento después de ≥365 días después del trasplante
- FGe >30 ml/min/1,73 m2
- Detección de anticuerpos específicos de antígeno HLA clase I y/o II (DSA preformados y/o de novo).
- ABMR agudo/activo o crónico/activo (±C4d en PTC) según Banff 2013/2015
- Puntuación molecular ABMR (ABMRpm) ≥0.2
Criterio de exclusión:
- Pacientes que participan activamente en otro ensayo clínico
- Edad ≤18 años
- El sujeto femenino está embarazada o amamantando
- Índice de resultados de la biopsia:
- Rechazo mediado por células T clasificado grado Banff ≥I
- Microangiopatía trombótica grave recurrente o de novo
- Nefropatía por poliomavirus
- Glomerulonefritis de novo o recurrente
- Tratamiento del rechazo agudo <3 meses antes de la selección
- Deterioro agudo de la función del injerto (disminución de la TFGe en 1 a 3 meses >25 %)
- Proteinuria en rango nefrótico >3500 mg/g cociente proteína/creatinina
- Infección viral, bacteriana o fúngica activa que impide la intensificación de la inmunosupresión
- Enfermedad maligna activa que impide la terapia inmunosupresora intensificada
- Pruebas de función hepática anormales (ALT, AST, bilirrubina > 1,5 veces el límite superior de lo normal)
- Otra enfermedad hepática importante
- Tuberculosis latente o activa (prueba QuantiFERON-TB-Gold positiva, Rx de tórax)
- Administración de una vacuna viva dentro de las 6 semanas posteriores a la selección
- Neutropenia (<1 G/L) o trombocitopenia (<100 G/L)
- Antecedentes de perforación gastrointestinal, diverticulitis o enfermedad inflamatoria intestinal
- Alergia a los inhibidores de la bomba de protones
- Antecedentes de abuso de alcohol o sustancias ilícitas
- Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en el estudio
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: DOBLE
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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COMPARADOR_ACTIVO: Clazakizumab / Clazakizumab
Inyecciones subcutáneas mensuales de 25 mg de clazakizumab durante tres meses (después de completar la parte A, inyección mensual de 25 mg de clazakizumab durante nueve meses).
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Anticuerpo monoclonal humanizado anti-IL-6
Otros nombres:
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PLACEBO_COMPARADOR: Placebo / Clazakizumab
Inyecciones subcutáneas mensuales de placebo (solución salina) durante tres meses (después de completar la parte A, inyección mensual de 25 mg de clazakizumab durante nueve meses).
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0,9 % de solución salina
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Número de eventos adversos y eventos adversos severos (AE's, SAE's)
Periodo de tiempo: 12 meses
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Eventos adversos graves y no graves probable o posiblemente atribuibles a clazakizumab
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Anticuerpos anti-clazakizumab en suero
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
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- Concentración de anticuerpos anti-clazakizumab en suero (ng/mL)
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A las 0, 12 y 52 semanas
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Concentración sérica de clazakizumab
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
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- Concentración sérica total de clazakizumab (ng/mL)
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A las 0, 12 y 52 semanas
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Concentración sérica de pantoprazol
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
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- Efecto de clazakizumab sobre la concentración sérica de pantoprazol (nanogramo por ml)
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A las 0, 12 y 52 semanas
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Resultados de la biopsia del protocolo - inflamación de la microcirculación
Periodo de tiempo: En la semana 11 y en la semana 52
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- Inflamación de la microcirculación (puntuación g+ptc), escala 0-3, mayor = peor pronóstico
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En la semana 11 y en la semana 52
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Protocolo de resultados de biopsia - daño crónico
Periodo de tiempo: En la semana 11 y en la semana 52
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- Puntuaciones de glomerulopatía del trasplante (cg) y fibrosis intersticial/atrofia tubular (IFTA), escala 0-3, mayor = peor pronóstico
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En la semana 11 y en la semana 52
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Resultados de la biopsia de protocolo: signos moleculares de ABMR
Periodo de tiempo: En la semana 11 y en la semana 52
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- Puntuación molecular ABMR (microscopio molecular, MMDx), escala 0-1 en pasos de 0,1, mayor = peor pronóstico
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En la semana 11 y en la semana 52
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Resultados de biopsia de protocolo - fenotipo ABMR
Periodo de tiempo: En la semana 11 y en la semana 52
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- Análisis de arquetipos de perfiles de expresión génica (microscopio molecular, MMDx), puntuación de arquetipos ABMR, escala 0-1 en pasos de 0,1, mayor = peor pronóstico
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En la semana 11 y en la semana 52
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Niveles de anticuerpos anti-HLA - fuerza del anticuerpo
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
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- Máximo y suma de la intensidad de fluorescencia media (MFI) de DSA (Luminex) - más alto es peor
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A las 0, 12 y 52 semanas
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Niveles de anticuerpos anti-HLA - número de DSA
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
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- Número de DSA (Luminex) - más es peor
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A las 0, 12 y 52 semanas
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Niveles de anticuerpos anti-HLA: amplitud de la reactividad de los anticuerpos
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
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- Amplitud de sensibilización (PRA virtual, Luminex), escala: %, mayor = peor
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A las 0, 12 y 52 semanas
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Función de aloinjerto - eGFR
Periodo de tiempo: En el día 0, semana 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 y 52
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- FG estimado (CKD-EPI, ml/min/1,73 m2)
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En el día 0, semana 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 y 52
|
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Función del aloinjerto: excreción de proteínas en la orina puntual
Periodo de tiempo: En el día 0, semana 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 y 52
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- Excreción urinaria de proteínas en orina puntual (relación proteína/creatinina en mg/g)
|
En el día 0, semana 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 y 52
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Concentración total de IgG
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
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- Nefelometría, mg/dL
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A las 0, 12 y 52 semanas
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Concentración total de IgM
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
|
- Nefelometría, mg/dL
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A las 0, 12 y 52 semanas
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Concentración de IgA total
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
|
- Nefelometría, mg/dL
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A las 0, 12 y 52 semanas
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IgG subclase 1 (IgG1)
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
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- ELISA, mg/dL
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A las 0, 12 y 52 semanas
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IgG subclase 2 (IgG2)
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
|
- ELISA, mg/dL
|
A las 0, 12 y 52 semanas
|
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IgG subclase 3 (IgG3)
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
|
- ELISA, mg/dL
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A las 0, 12 y 52 semanas
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IgG subclase 4 (IgG4)
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
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- ELISA, mg/dL
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A las 0, 12 y 52 semanas
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Efecto sobre subconjuntos de leucocitos en sangre periférica
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
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- Intensidad de fluorescencia (0 a ningún límite superior)
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A las 0, 12 y 52 semanas
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Patrones de citoquinas y marcadores de activación/lesión endotelial en suero
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
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- Paneles de perlas Luminex, intensidades medias de fluorescencia (MFI)
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A las 0, 12 y 52 semanas
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Efecto sobre la expresión del gen IL-6 en células de sangre periférica
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
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rtPCR
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A las 0, 12 y 52 semanas
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Efecto sobre la expresión del gen IL-6R en células de sangre periférica
Periodo de tiempo: A las 0, 12 y 52 semanas
|
rtPCR
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A las 0, 12 y 52 semanas
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Supervivencia del paciente
Periodo de tiempo: 12 meses
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Muerte: número de eventos, tiempo hasta el evento
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12 meses
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Supervivencia del injerto
Periodo de tiempo: 12 meses
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Pérdida del injerto: número de eventos, tiempo hasta el evento
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12 meses
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Ocurrencia de rechazo agudo comprobado por biopsia que requiere tratamiento de rechazo
Periodo de tiempo: En la semana 52
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Número de tratamientos antirrechazo con una sustancia distinta del fármaco del estudio
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En la semana 52
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Investigadores
- Investigador principal: Bernd Jilma, MD, Department of Clinical Pharmacology, Medical University Vienna
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Mease PJ, Gottlieb AB, Berman A, Drescher E, Xing J, Wong R, Banerjee S. The Efficacy and Safety of Clazakizumab, an Anti-Interleukin-6 Monoclonal Antibody, in a Phase IIb Study of Adults With Active Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016 Sep;68(9):2163-73. doi: 10.1002/art.39700.
- Choi J, Aubert O, Vo A, Loupy A, Haas M, Puliyanda D, Kim I, Louie S, Kang A, Peng A, Kahwaji J, Reinsmoen N, Toyoda M, Jordan SC. Assessment of Tocilizumab (Anti-Interleukin-6 Receptor Monoclonal) as a Potential Treatment for Chronic Antibody-Mediated Rejection and Transplant Glomerulopathy in HLA-Sensitized Renal Allograft Recipients. Am J Transplant. 2017 Sep;17(9):2381-2389. doi: 10.1111/ajt.14228. Epub 2017 Mar 10.
- Eskandary F, Regele H, Baumann L, Bond G, Kozakowski N, Wahrmann M, Hidalgo LG, Haslacher H, Kaltenecker CC, Aretin MB, Oberbauer R, Posch M, Staudenherz A, Handisurya A, Reeve J, Halloran PF, Bohmig GA. A Randomized Trial of Bortezomib in Late Antibody-Mediated Kidney Transplant Rejection. J Am Soc Nephrol. 2018 Feb;29(2):591-605. doi: 10.1681/ASN.2017070818. Epub 2017 Dec 14.
- Mayer KA, Doberer K, Halloran PF, Budde K, Haindl S, Muhlbacher J, Eskandary F, Viard T, Casas S, Jilma B, Bohmig GA. Anti-interleukin-6 Antibody Clazakizumab in Antibody-mediated Kidney Transplant Rejection: Effect on Donor-derived Cell-free DNA and C-X-C Motif Chemokine Ligand 10. Transplant Direct. 2022 Nov 10;8(12):e1406. doi: 10.1097/TXD.0000000000001406. eCollection 2022 Dec.
- Muhlbacher J, Schorgenhofer C, Doberer K, Durr M, Budde K, Eskandary F, Mayer KA, Schranz S, Ely S, Reiter B, Chong E, Adler SH, Jilma B, Bohmig GA. Anti-interleukin-6 antibody clazakizumab in late antibody-mediated kidney transplant rejection: effect on cytochrome P450 drug metabolism. Transpl Int. 2021 Aug;34(8):1542-1552. doi: 10.1111/tri.13954. Epub 2021 Jul 8.
- Eskandary F, Durr M, Budde K, Doberer K, Reindl-Schwaighofer R, Waiser J, Wahrmann M, Regele H, Spittler A, Lachmann N, Firbas C, Muhlbacher J, Bond G, Halloran PF, Chong E, Jilma B, Bohmig GA. Clazakizumab in late antibody-mediated rejection: study protocol of a randomized controlled pilot trial. Trials. 2019 Jan 11;20(1):37. doi: 10.1186/s13063-018-3158-6.
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
16 de enero de 2018
Finalización primaria (ACTUAL)
30 de junio de 2020
Finalización del estudio (ACTUAL)
30 de junio de 2020
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
16 de enero de 2018
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
18 de febrero de 2018
Publicado por primera vez (ACTUAL)
23 de febrero de 2018
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
9 de septiembre de 2020
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
6 de septiembre de 2020
Última verificación
1 de septiembre de 2020
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Otros números de identificación del estudio
- EK1428/2017
- 2017-001604-30 (EUDRACT_NUMBER)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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Ensayos clínicos sobre Clazakizumab / Clazakizumab
-
Cedars-Sinai Medical CenterTerminado
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NYU Langone HealthTerminado
-
Anne B. NewmanCSL BehringReclutamientoInflamación | FragilidadEstados Unidos
-
Columbia UniversityNYU Langone Health; CSL BehringTerminado
-
The Methodist Hospital Research InstituteDesconocido
-
Stanley Jordan, MDActivo, no reclutandoRechazo del trasplante de riñón | Transplante de riñón; Complicaciones | Rechazo mediado por anticuerpos | Trasplante de glomerulopatía | Glomerulopatía por trasplante - Forma tardía | Trasplante de glomerulopatía - Forma tempranaEstados Unidos
-
CSL BehringTerminadoArtritis ReumatoideItalia, Estados Unidos, Francia, Argentina, México, Japón, Canadá, Hungría, Sudáfrica
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Stanley Jordan, MDActivo, no reclutandoInsuficiencia Renal Crónica | Enfermedad renal en etapa terminal | Transplante de riñón; Complicaciones | Rechazo mediado por anticuerpos | Fracaso y rechazo del trasplante de riñón | Trasplante; Insuficiencia, Riñón | Trasplante de glomerulopatíaEstados Unidos
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CSL BehringActivo, no reclutandoEnfermedad renal en etapa terminal | Enfermedad cardiovascular ateroscleróticaEstados Unidos, Australia, Bélgica, Canadá, Alemania
-
CSL BehringTerminadoEnfermedad de CrohnAlemania, India, Corea, república de, Taiwán, Estados Unidos, Hong Kong, Canadá, México, Austria, Suiza, Israel, Italia, Francia, Polonia, Países Bajos, Hungría, Chequia, Reino Unido