Klatsakitsumabin pilottikoe myöhäisessä ABMR:ssä
sunnuntai 6. syyskuuta 2020 päivittänyt: Farsad Eskandary, Medical University of Vienna
Anti-IL-6-vasta-aineen, klatsakitsumabin turvallisuus, siedettävyys ja tehokkuus myöhäisessä vasta-ainevälitteisessä hylkimisreaktiossa munuaisensiirron jälkeen - pilottikoe
Tämä kaksikeskustutkimus (Wienin lääketieteellinen yliopisto ja Charité Berlin) on tutkijoiden vetämä pilottitutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida munuaisissa käytettävän humanisoidun anti-IL-6 monoklonaalisen klatsakitsumabin turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja tehoa (alustava arviointi). elinsiirtojen vastaanottajat, joilla on myöhäinen vasta-ainevälitteinen hylkiminen (ABMR).
Tutkimus on suunniteltu vaiheen 2 tutkimukseksi, ja siinä on kaksi peräkkäistä alaosaa, satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus (osa A), joka kestää 12 viikkoa, jossa vastaanottajat saavat joko anti-IL-6-vasta-aineen klatsakitsumabia (n = 10). tai lumelääkettä (n=10), jota seuraa avoin prospektiivinen tutkimus, jossa kaikki 20 tutkimuspotilasta saavat klatsakitsumabia 40 viikon ajan.
Tutkimusprotokollan biopsiat suoritetaan osan A ja osan B lopussa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Osa A:
Potilaat, jotka ovat positiivisia anti-HLA-luovuttajaspesifisille vasta-aineille (DSA) ja joilla on biopsialla todistettu myöhäinen ABMR (akuutti/aktiivinen tai krooninen/aktiivinen fenotyyppi Banff 2015 -luokituksen mukaan), tunnistetaan ja rekrytoidaan näiden kahden munuaisensiirtopoliklinikalla. keskustan sivustot. Osallistujat satunnaistetaan saamaan joko klatsakitsumabia tai lumelääkettä ihonalaisesti (ABMR-tyypin mukaan 1:1 satunnaistaminen) 12 viikon ajaksi (klatsakitsumabi/plasebo päivänä 0 sekä 4 ja 8 viikon jälkeen). 12 viikon kuluttua potilaille tehdään ensimmäinen seurantabiopsia. Tämän tutkimuksen osan ensisijaisena tavoitteena on arvioida lyhyen hoitojakson turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa. Lisäksi osa A mahdollistaa ensimmäisen alustavan arvion klatsakitsumabin vaikutuksesta ABMR:ään liittyvään tulehdukseen, joka on havaittu perifeerisestä verestä ja hylkivän elimen allograftista, pantopratsolin farmakokinetiikkaan koetinlääkkeenä IL-6:n salpauksen vaikutuksen tutkimiseen. sytokromi P450 (CYP) -riippuvainen lääkeaineenvaihdunta (mahdolliset vaikutukset CYP-metaboloituneiden lääkkeiden, kuten pantopratsolin, puoliintumisaikaan ja DSA:n lyhytaikaiseen kulumiseen keskimääräiseen fluoresenssiintensiteettiin (MFI) ja munuaissiirteen toimintaan (eGFR, proteiinin erittyminen virtsaan). ). Satunnaistussekvenssi avataan sokkoutettuna ensimmäistä data-analyysiä varten sen jälkeen, kun viimeinen potilas on suorittanut 12 viikon seurantajakson.
Osa B:
Kun A-osa on suoritettu 12 viikon kuluttua, kaikki tutkimuspotilaat siirtyvät osaan B, joka on tutkimuksen avoin osa. Kaikille 20 potilaalle annetaan subkutaanista klatsakitsumabia 4 viikon välein 52 viikon kuluttua tutkimuksen päättymiskäyntiin (EOS) asti, minkä jälkeen heille tehdään toinen protokollabiopsia. Osan B tärkeimmät tavoitteet ovat arvioida pitkäaikaisen klatsakitsumabihoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä sekä tämän vasta-aineen pitkäaikaista vaikutusta ABMR:n, hylkimiseen liittyvien biomarkkerien ja munuaissiirteen toimintaan ja eloonjäämiseen 12 vuoden ajan. kuukaudet.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
20
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 100 vuotta (AIKUINEN, OLDER_ADULT)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Vapaaehtoinen kirjallinen tietoinen suostumus
- Ikä > 18 vuotta
- Toimiva elävän tai kuolleen luovuttajan allografti ≥ 365 päivän jälkeen transplantaation jälkeen
- eGFR >30 ml/min/1,73 m2
- HLA-luokan I ja/tai II antigeenispesifisten vasta-aineiden (esimuodostettu ja/tai de novo DSA) havaitseminen.
- Akuutti/aktiivinen tai krooninen/aktiivinen ABMR (±C4d PTC:ssä) Banffin 2013/2015 mukaan
- Molekyyli ABMR-pisteet (ABMRpm) ≥0,2
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, jotka osallistuvat aktiivisesti toiseen kliiniseen tutkimukseen
- Ikä ≤18 vuotta
- Nainen on raskaana tai imettää
- Indeksibiopsian tulokset:
- T-soluvälitteinen hyljintä luokiteltu Banff-asteeksi ≥I
- De novo tai toistuva vaikea tromboottinen mikroangiopatia
- Polyomaviruksen nefropatia
- De novo tai toistuva glomerulonefriitti
- Akuutti hyljintähoito <3 kuukautta ennen seulontaa
- Siirteen toiminnan akuutti heikkeneminen (eGFR:n lasku 1-3 kuukaudessa >25 %)
- Nefroottisen alueen proteinuria >3500 mg/g proteiini/kreatiniinisuhde
- Aktiivinen virus-, bakteeri- tai sieni-infektio, joka estää tehostetun immunosuppression
- Aktiivinen pahanlaatuinen sairaus, joka estää tehostetun immunosuppressiivisen hoidon
- Epänormaalit maksan toimintakokeet (ALT, ASAT, bilirubiini > 1,5 x normaalin yläraja)
- Muu merkittävä maksasairaus
- Piilevä tai aktiivinen tuberkuloosi (positiivinen QuantiFERON-TB-Gold-testi, rintakehän röntgenkuva)
- Elävän rokotteen antaminen 6 viikon sisällä seulonnasta
- Neutropenia (<1 G/l) tai trombosytopenia (<100 G/L)
- Aiempi maha-suolikanavan perforaatio, divertikuliitti tai tulehduksellinen suolistosairaus
- Allergia protonipumpun estäjille
- Alkoholin tai laittomien päihteiden väärinkäytön historia
- Vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka todennäköisesti häiritsee tutkimukseen osallistumista
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: KAKSINKERTAINEN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Klatsakitsumabi / Klatakitsumabi
Kuukausittainen 25 mg:n klatsakitsumabin injektio ihon alle kolmen kuukauden ajan (osan A suorittamisen jälkeen kuukausittainen 25 mg:n klatsakitsumabin injektio yhdeksän kuukauden ajan).
|
Humanisoitu monoklonaalinen anti-IL-6-vasta-aine
Muut nimet:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo / Klatsakitsumabi
Kuukausittaiset lumelääkkeen (suolaliuoksen) ihonalaiset injektiot kolmen kuukauden ajan (osan A suorittamisen jälkeen kuukausittainen 25 mg:n klatsakitsumabin injektio yhdeksän kuukauden ajan).
|
0,9 % suolaliuosta
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittavaikutusten ja vakavien haittatapahtumien määrä (AE:t, SAE:t)
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Vakavat ja ei-vakavat haittatapahtumat, jotka todennäköisesti tai mahdollisesti johtuvat klatsakitsumabista
|
12 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Klatsakitsumabivasta-aineet seerumissa
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- Klatsakitsumabivasta-aineiden pitoisuus seerumissa (ng/ml)
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
Klatsakitsumabin pitoisuus seerumissa
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- Klatsakitsumabin kokonaispitoisuus seerumissa (ng/ml)
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
Pantopratsolin pitoisuus seerumissa
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- Klatsakitsumabin vaikutus pantopratsolin seerumipitoisuuteen (nanogrammia/ml)
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
Protokollabiopsian tulokset - mikroverenkiertotulehdus
Aikaikkuna: Viikolla 11 ja viikolla 52
|
- Mikroverenkiertotulehdus (g+ptc-pisteet), asteikko 0-3, korkeampi = huonompi ennuste
|
Viikolla 11 ja viikolla 52
|
|
Protokollabiopsian tulokset - krooninen vaurio
Aikaikkuna: Viikolla 11 ja viikolla 52
|
- Siirteen glomerulopatian (cg) ja interstitiaalisen fibroosin/tubulaarisen atrofian (IFTA) pisteet, asteikko 0-3, korkeampi = huonompi ennuste
|
Viikolla 11 ja viikolla 52
|
|
Protokollabiopsian tulokset - ABMR:n molekyylimerkit
Aikaikkuna: Viikolla 11 ja viikolla 52
|
- Molekyyli-ABMR-pisteet (molekyylimikroskooppi, MMDx), asteikko 0-1 0,1 askeleella, korkeampi = huonompi ennuste
|
Viikolla 11 ja viikolla 52
|
|
Protokollabiopsian tulokset - ABMR-fenotyyppi
Aikaikkuna: Viikolla 11 ja viikolla 52
|
- Geeniekspressioprofiilien arkkityyppianalyysi (molekyylimikroskooppi, MMDx), ABMR-arkkityyppipisteet, asteikko 0-1 0,1 askeleella, korkeampi = huonompi ennuste
|
Viikolla 11 ja viikolla 52
|
|
Anti-HLA-vasta-ainetasot - vasta-aineen vahvuus
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- DSA:n (Luminex) keskimääräisen fluoresenssin intensiteetin (MFI) maksimi ja summa - korkeampi on huonompi
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
Anti-HLA-vasta-ainetasot – DSA:n määrä
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- DSA:n (Luminex) määrä - enemmän on huonompi
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
Anti-HLA-vasta-ainetasot - vasta-aineiden reaktiivisuuden laajuus
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- Herkistyksen leveys (virtuaalinen PRA, Luminex), asteikko: %, suurempi = huonompi
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
Allograft-toiminto - eGFR
Aikaikkuna: Päivänä 0, viikko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 ja 52
|
- Arvioitu GFR (CKD-EPI, ml/min/1,73 m2)
|
Päivänä 0, viikko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 ja 52
|
|
Allograft-toiminto - proteiinin erittyminen pistevirtsaan
Aikaikkuna: Päivänä 0, viikko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 ja 52
|
- Virtsan proteiinin erittyminen pistevirtsaan (proteiini/kreatiniinisuhde mg/g)
|
Päivänä 0, viikko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 ja 52
|
|
Kokonais-IgG-pitoisuus
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- Nefelometria, mg/dl
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
Kokonais-IgM-pitoisuus
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- Nefelometria, mg/dl
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
Kokonais-IgA-pitoisuus
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- Nefelometria, mg/dl
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
IgG-alaluokka 1 (IgG1)
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- ELISA, mg/dl
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
IgG-alaluokka 2 (IgG2)
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- ELISA, mg/dl
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
IgG-alaluokka 3 (IgG3)
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- ELISA, mg/dl
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
IgG-alaluokka 4 (IgG4)
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- ELISA, mg/dl
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
Vaikutus leukosyyttien alaryhmiin ääreisveressä
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- Fluoresenssin intensiteetti (0 - ei ylärajaa)
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
Sytokiinikuviot ja endoteelin aktivaatio/vauriomarkkerit seerumissa
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
- Luminex-helmipaneelit, keskimääräiset fluoresenssin intensiteetit (MFI)
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
Vaikutus IL-6-geenin ilmentymiseen ääreisverisoluissa
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
rtPCR
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
Vaikutus IL-6R-geenin ilmentymiseen ääreisverisoluissa
Aikaikkuna: Viikoilla 0, 12 ja 52
|
rtPCR
|
Viikoilla 0, 12 ja 52
|
|
Potilaan selviytyminen
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Kuolema: tapahtumien määrä, aika tapahtumaan
|
12 kuukautta
|
|
Siirteen selviytyminen
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Siirteen menetys: tapahtumien määrä, aika tapahtumaan
|
12 kuukautta
|
|
Biopsialla todistetun akuutin hyljintäreaktion esiintyminen, joka vaatii hyljintähoitoa
Aikaikkuna: Viikolla 52
|
Muulla aineella kuin tutkimuslääkkeellä tehtyjen hylkimisen estohoitojen lukumäärä
|
Viikolla 52
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Bernd Jilma, MD, Department of Clinical Pharmacology, Medical University Vienna
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Mease PJ, Gottlieb AB, Berman A, Drescher E, Xing J, Wong R, Banerjee S. The Efficacy and Safety of Clazakizumab, an Anti-Interleukin-6 Monoclonal Antibody, in a Phase IIb Study of Adults With Active Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016 Sep;68(9):2163-73. doi: 10.1002/art.39700.
- Choi J, Aubert O, Vo A, Loupy A, Haas M, Puliyanda D, Kim I, Louie S, Kang A, Peng A, Kahwaji J, Reinsmoen N, Toyoda M, Jordan SC. Assessment of Tocilizumab (Anti-Interleukin-6 Receptor Monoclonal) as a Potential Treatment for Chronic Antibody-Mediated Rejection and Transplant Glomerulopathy in HLA-Sensitized Renal Allograft Recipients. Am J Transplant. 2017 Sep;17(9):2381-2389. doi: 10.1111/ajt.14228. Epub 2017 Mar 10.
- Eskandary F, Regele H, Baumann L, Bond G, Kozakowski N, Wahrmann M, Hidalgo LG, Haslacher H, Kaltenecker CC, Aretin MB, Oberbauer R, Posch M, Staudenherz A, Handisurya A, Reeve J, Halloran PF, Bohmig GA. A Randomized Trial of Bortezomib in Late Antibody-Mediated Kidney Transplant Rejection. J Am Soc Nephrol. 2018 Feb;29(2):591-605. doi: 10.1681/ASN.2017070818. Epub 2017 Dec 14.
- Mayer KA, Doberer K, Halloran PF, Budde K, Haindl S, Muhlbacher J, Eskandary F, Viard T, Casas S, Jilma B, Bohmig GA. Anti-interleukin-6 Antibody Clazakizumab in Antibody-mediated Kidney Transplant Rejection: Effect on Donor-derived Cell-free DNA and C-X-C Motif Chemokine Ligand 10. Transplant Direct. 2022 Nov 10;8(12):e1406. doi: 10.1097/TXD.0000000000001406. eCollection 2022 Dec.
- Muhlbacher J, Schorgenhofer C, Doberer K, Durr M, Budde K, Eskandary F, Mayer KA, Schranz S, Ely S, Reiter B, Chong E, Adler SH, Jilma B, Bohmig GA. Anti-interleukin-6 antibody clazakizumab in late antibody-mediated kidney transplant rejection: effect on cytochrome P450 drug metabolism. Transpl Int. 2021 Aug;34(8):1542-1552. doi: 10.1111/tri.13954. Epub 2021 Jul 8.
- Eskandary F, Durr M, Budde K, Doberer K, Reindl-Schwaighofer R, Waiser J, Wahrmann M, Regele H, Spittler A, Lachmann N, Firbas C, Muhlbacher J, Bond G, Halloran PF, Chong E, Jilma B, Bohmig GA. Clazakizumab in late antibody-mediated rejection: study protocol of a randomized controlled pilot trial. Trials. 2019 Jan 11;20(1):37. doi: 10.1186/s13063-018-3158-6.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Tiistai 16. tammikuuta 2018
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Tiistai 30. kesäkuuta 2020
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Tiistai 30. kesäkuuta 2020
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 16. tammikuuta 2018
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Sunnuntai 18. helmikuuta 2018
Ensimmäinen Lähetetty (TODELLINEN)
Perjantai 23. helmikuuta 2018
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Keskiviikko 9. syyskuuta 2020
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Sunnuntai 6. syyskuuta 2020
Viimeksi vahvistettu
Tiistai 1. syyskuuta 2020
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muut tutkimustunnusnumerot
- EK1428/2017
- 2017-001604-30 (EUDRACT_NUMBER)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .