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Un essai pilote de Clazakizumab dans l'ABMR tardif

6 septembre 2020 mis à jour par: Farsad Eskandary, Medical University of Vienna

Innocuité, tolérabilité et efficacité du clazakizumab, anticorps anti-IL-6, dans le rejet tardif médié par les anticorps après une greffe de rein - un essai pilote

Cette étude bicentrique (Medical University of Vienna & Charité Berlin) est un essai pilote mené par des investigateurs conçu pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité (évaluation préliminaire) de l'anticorps monoclonal humanisé anti-IL-6 clazakizumab dans le rein receveurs de greffe avec rejet tardif médié par les anticorps (ABMR). L'étude est conçue comme un essai de phase 2 et comporte deux sous-parties ultérieures, un essai randomisé contrôlé par placebo (partie A) de 12 semaines, où les receveurs sont répartis pour recevoir soit l'anticorps anti-IL-6 clazakizumab (n = 10) ou un placebo (n = 10), suivi d'une étude prospective ouverte, où les 20 patients de l'étude recevront du clazakizumab pendant une période de 40 semaines. Les biopsies du protocole d'étude seront réalisées à la fin de la partie A et de la partie B.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Partie A :

Les patients positifs pour les anticorps spécifiques du donneur (DSA) anti-HLA et avec un MRBA tardif prouvé par biopsie (phénotype aigu/actif ou chronique/actif selon la classification Banff 2015) seront identifiés et recrutés dans les services ambulatoires de transplantation rénale des deux sites du centre. Les participants seront randomisés pour recevoir soit du clazakizumab soit un placebo par voie sous-cutanée (randomisation 1:1 stratifiée pour le type ABMR) pendant une période de 12 semaines (administration de clazakizumab/placebo au jour 0 et après 4 et 8 semaines). Après 12 semaines, les patients seront soumis à une première biopsie de suivi. Les principaux objectifs de cette partie de l'essai sont d'évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'un traitement de courte durée. De plus, la partie A permettra une première évaluation préliminaire de l'impact du clazakizumab sur l'inflammation associée à l'ABMR détectée dans le sang périphérique et dans l'allogreffe d'organe rejetant, sur la pharmacocinétique du pantoprazole en tant que médicament sonde pour étudier l'influence du blocage de l'IL-6 sur métabolisme des médicaments dépendant du cytochrome P450 (CYP) (effets potentiels sur la demi-vie des médicaments métabolisés par le CYP tels que le pantoprazole, et sur l'évolution à court terme de l'intensité de fluorescence moyenne (MFI) de la DSA et de la fonction d'allogreffe rénale (eGFR, excrétion urinaire de protéines ). La séquence de randomisation sera ouverte pour une première analyse des données après que le dernier patient aura terminé la période de suivi de 12 semaines.

Partie B :

Après avoir terminé la partie A après 12 semaines, tous les patients de l'étude entreront dans la partie B, une partie en ouvert de l'étude. Les 20 sujets recevront du clazakizumab sous-cutané toutes les 4 semaines jusqu'à la visite de fin d'étude (EOS) après 52 semaines et seront ensuite soumis à une deuxième biopsie de protocole. Les principaux objectifs de la partie B sont d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité d'une période prolongée de traitement par clazakizumab et l'impact à long terme de cet anticorps sur l'évolution de l'ABMR, des biomarqueurs associés au rejet et de la fonction et de la survie de l'allogreffe rénale sur une période de 12 mois.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

20

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Berlin, Allemagne, 10117
        • Charité university
  • L'Autriche
      • Vienna, L'Autriche, 1090
        • Medical University of Vienna

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 100 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Consentement éclairé écrit volontaire
  • Âge >18 ans
  • Allogreffe fonctionnelle d'un donneur vivant ou décédé après ≥ 365 jours après la transplantation
  • DFGe > 30 ml/min/1,73 m2
  • Détection des anticorps spécifiques de l'antigène HLA de classe I et/ou II (DSA préformé et/ou de novo).
  • ABMR aigu/actif ou chronique/actif (±C4d dans PTC) selon Banff 2013/2015
  • Score ABMR moléculaire (ABMRpm) ≥0,2

Critère d'exclusion:

  • Patients participant activement à un autre essai clinique
  • Âge ≤18 ans
  • Le sujet féminin est enceinte ou allaite
  • Index des résultats de biopsie :
  • Rejet médié par les lymphocytes T classé grade Banff ≥I
  • Microangiopathie thrombotique sévère de novo ou récurrente
  • Néphropathie à virus du polyome
  • Glomérulonéphrite de novo ou récurrente
  • Traitement du rejet aigu <3 mois avant le dépistage
  • Détérioration aiguë de la fonction du greffon (diminution du DFGe en 1 à 3 mois > 25 %)
  • Gamme néphrotique protéinurie >3500 mg/g rapport protéine/créatinine
  • Infection virale, bactérienne ou fongique active excluant une immunosuppression renforcée
  • Maladie maligne active excluant un traitement immunosuppresseur intensifié
  • Tests de la fonction hépatique anormaux (ALT, AST, bilirubine > 1,5 x limite supérieure de la normale)
  • Autre maladie hépatique importante
  • Tuberculose latente ou active (test QuantiFERON-TB-Gold positif, radiographie pulmonaire)
  • Administration d'un vaccin vivant dans les 6 semaines suivant le dépistage
  • Neutropénie (<1 G/L) ou thrombocytopénie (<100 G/L)
  • Antécédents de perforation gastro-intestinale, de diverticulite ou de maladie intestinale inflammatoire
  • Allergie aux inhibiteurs de la pompe à protons
  • Antécédents d'abus d'alcool ou de substances illicites
  • Maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: DOUBLE

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
ACTIVE_COMPARATOR: Clazakizumab / Clazakizumab
Injections sous-cutanées mensuelles de 25 mg de clazakizumab pendant trois mois (après l'achèvement de la partie A, injection mensuelle de 25 mg de clazakizumab pendant neuf mois).
Médicament: Clazakizumab / Clazakizumab
Anticorps monoclonal humanisé anti-IL-6
Autres noms:
  • Anticorps anti-IL-6
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo / Clazakizumab
Injections sous-cutanées mensuelles de placebo (solution saline) pendant trois mois (après l'achèvement de la partie A, injection mensuelle de 25 mg de clazakizumab pendant neuf mois).
Médicament: Placebo / Clazakizumab
0,9 % de solution saline
Autres noms:
  • Saline

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre d'événements indésirables et d'événements indésirables graves (EI, SAE)
Délai: 12 mois
Événements indésirables graves et non graves probablement ou possiblement attribuables au clazakizumab
12 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Anticorps anti-clazakizumab dans le sérum
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- Concentration d'anticorps anti-clazakizumab dans le sérum (ng/mL)
A 0, 12 et 52 semaines
Concentration sérique de clazakizumab
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- Concentration sérique totale de clazakizumab (ng/mL)
A 0, 12 et 52 semaines
Concentration sérique de pantoprazole
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- Effet du clazakizumab sur la concentration sérique de pantoprazole (nanogramme par mL)
A 0, 12 et 52 semaines
Résultats de la biopsie protocolaire - inflammation de la microcirculation
Délai: À la semaine 11 et à la semaine 52
- Inflammation de la microcirculation (score g+ptc), échelle 0-3, plus élevé = moins bon pronostic
À la semaine 11 et à la semaine 52
Résultats de la biopsie protocolaire - lésions chroniques
Délai: À la semaine 11 et à la semaine 52
- Scores de glomérulopathie de greffe (cg) et de fibrose interstitielle/atrophie tubulaire (IFTA), échelle 0-3, plus élevé = pire pronostic
À la semaine 11 et à la semaine 52
Résultats de la biopsie protocolaire - signes moléculaires de l'ABMR
Délai: À la semaine 11 et à la semaine 52
- Score ABMR moléculaire (microscope moléculaire, MMDx), échelle 0-1 par pas de 0,1, plus élevé = moins bon pronostic
À la semaine 11 et à la semaine 52
Résultats de la biopsie protocolaire - phénotype ABMR
Délai: À la semaine 11 et à la semaine 52
- Analyse archétypique des profils d'expression génique (microscope moléculaire, MMDx), score d'archétype ABMR, échelle 0-1 en 0,1 pas, plus élevé = moins bon pronostic
À la semaine 11 et à la semaine 52
Taux d'anticorps anti-HLA - force des anticorps
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- Maximum et somme de l'intensité de fluorescence moyenne (MFI) de DSA (Luminex) - plus c'est pire
A 0, 12 et 52 semaines
Taux d'anticorps anti-HLA - nombre de DSA
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- Nombre de DSA (Luminex) - plus c'est pire
A 0, 12 et 52 semaines
Niveaux d'anticorps anti-HLA - étendue de la réactivité des anticorps
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- Étendue de la sensibilisation (PRA virtuel, Luminex), échelle : %, supérieur = pire
A 0, 12 et 52 semaines
Fonction d'allogreffe - eGFR
Délai: Au jour 0, semaine 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 et 52
- GFR estimé (CKD-EPI, mL/min/1.73m2)
Au jour 0, semaine 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 et 52
Fonction d'allogreffe - excrétion de protéines dans l'urine localisée
Délai: Au jour 0, semaine 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 et 52
- Excrétion urinaire de protéines dans les urines ponctuelles (rapport protéines/créatinine en mg/g)
Au jour 0, semaine 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 et 52
Concentration totale d'IgG
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- Néphélométrie, mg/dL
A 0, 12 et 52 semaines
Concentration totale d'IgM
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- Néphélométrie, mg/dL
A 0, 12 et 52 semaines
Concentration totale d'IgA
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- Néphélométrie, mg/dL
A 0, 12 et 52 semaines
IgG sous-classe 1 (IgG1)
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- ELISA, mg/dL
A 0, 12 et 52 semaines
IgG sous-classe 2 (IgG2)
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- ELISA, mg/dL
A 0, 12 et 52 semaines
IgG sous-classe 3 (IgG3)
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- ELISA, mg/dL
A 0, 12 et 52 semaines
IgG sous-classe 4 (IgG4)
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- ELISA, mg/dL
A 0, 12 et 52 semaines
Effet sur les sous-ensembles de leucocytes dans le sang périphérique
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- Intensité de fluorescence (0 à aucune limite supérieure)
A 0, 12 et 52 semaines
Modèles de cytokines et marqueurs d'activation/lésions endothéliales dans le sérum
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
- Panneaux de billes Luminex, intensités moyennes de fluorescence (MFI)
A 0, 12 et 52 semaines
Effet sur l'expression du gène IL-6 dans les cellules sanguines périphériques
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
rtPCR
A 0, 12 et 52 semaines
Effet sur l'expression du gène IL-6R dans les cellules sanguines périphériques
Délai: A 0, 12 et 52 semaines
rtPCR
A 0, 12 et 52 semaines
Survie des patients
Délai: 12 mois
Décès : nombre d'événements, délai avant l'événement
12 mois
Survie du greffon
Délai: 12 mois
Perte de greffe : nombre d'événements, délai avant l'événement
12 mois
Occurrence de rejet aigu confirmé par biopsie nécessitant un traitement de rejet
Délai: À la semaine 52
Nombre de traitements anti-rejet avec une substance autre que le médicament à l'étude
À la semaine 52

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Medical University of Vienna

Collaborateurs

Charite University, Berlin, Germany
University of Alberta
CSL Behring

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Bernd Jilma, MD, Department of Clinical Pharmacology, Medical University Vienna

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

16 janvier 2018

Achèvement primaire (RÉEL)

30 juin 2020

Achèvement de l'étude (RÉEL)

30 juin 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 janvier 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 février 2018

Première publication (RÉEL)

23 février 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

9 septembre 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 septembre 2020

Dernière vérification

1 septembre 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Autres numéros d'identification d'étude

  • EK1428/2017
  • 2017-001604-30 (EUDRACT_NUMBER)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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