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晚期 ABMR 中 clazakizumab 的先导试验

2020年9月6日 更新者：Farsad Eskandary、Medical University of Vienna

抗 IL-6 抗体 Clazakizumab 在肾移植后晚期抗体介导的排斥反应中的安全性、耐受性和有效性 - 初步试验

这项双中心研究（维也纳医科大学和柏林夏里特大学）是一项研究者驱动的试点试验，旨在评估人源化抗 IL-6 单克隆抗体 clazakizumab 在肾脏中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效（初步评估）晚期抗体介导排斥反应 (ABMR) 的移植受者。 该研究被设计为 2 期试验并有两个后续子部分，即为期 12 周的随机安慰剂对照试验（A 部分），其中分配接受者接受抗 IL-6 抗体 clazakizumab (n=10)或安慰剂 (n=10)，然后是一项开放标签的前瞻性研究，其中所有 20 名研究患者将接受为期 40 周的 clazakizumab。 研究方案活检将在 A 部分和 B 部分结束时进行。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

A 部分：

抗 HLA 供体特异性抗体 (DSA) 呈阳性且具有活检证实的晚期 ABMR（根据班夫 2015 年分类的急性/活动性或慢性/活动性表型）的患者将在两者的肾移植门诊服务中被识别和招募中心网站。 参与者将被随机分配接受 clazakizumab 或安慰剂皮下注射（根据 ABMR 类型进行 1:1 随机化分层），为期 12 周（在第 0 天以及 4 周和 8 周后给予 clazakizumab/安慰剂）。 12 周后，患者将接受第一次后续活检。 这部分试验的主要目标是评估短期治疗的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。 此外，A 部分将允许初步评估 clazakizumab 对在外周血和排斥器官同种异体移植物中检测到的 ABMR 相关炎症的影响，对泮托拉唑作为探针药物的药代动力学的影响，以研究 IL-6 阻断对细胞色素 P450 (CYP) 依赖性药物代谢（对 CYP 代谢药物如泮托拉唑的半衰期的潜在影响，以及对 DSA 平均荧光强度（MFI）和肾同种异体移植功能（eGFR，尿蛋白排泄). 在最后一名患者完成 12 周的随访期后，将对随机化序列进行揭盲以进行首次数据分析。

B 部分：

12 周后完成 A 部分后，所有研究患者将进入 B 部分，这是研究的开放标签部分。 所有 20 名受试者将以 4 周为间隔接受皮下注射 clazakizumab，直至 52 周后的研究结束 (EOS) 访视，然后将接受第二次方案活检。 B 部分的主要目标是评估 clazakizumab 长期治疗的安全性和耐受性，以及该抗体对 ABMR、排斥相关生物标志物和肾脏同种异体移植物功能和存活超过 12 年的演变的长期影响个月。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

20

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 奥地利
      • Vienna、奥地利、1090
        • Medical University of Vienna
  • 德国
      • Berlin、德国、10117
        • Charité university

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 100年 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 自愿书面知情同意
  • 年龄 >18 岁
  • 移植后 ≥ 365 天后功能正常的活体或已故供体同种异体移植物
  • eGFR >30 毫升/分钟/1.73 平方米
  • 检测 HLA I 类和/或 II 类抗原特异性抗体（预制和/或从头 DSA）。
  • 根据 Banff 2013/2015 的急性/活动性或慢性/活动性 ABMR（PTC 中的±C4d）
  • 分子 ABMR 评分 (ABMRpm) ≥0.2

排除标准：

  • 积极参与另一项临床试验的患者
  • 年龄≤18岁
  • 女性受试者怀孕或哺乳
  • 指标活检结果：
  • T 细胞介导的排斥分类 Banff 等级≥I
  • 新发或复发性严重血栓性微血管病
  • 多瘤病毒肾病
  • 新发或复发性肾小球肾炎
  • 筛选前 3 个月内的急性排斥反应治疗
  • 移植物功能急性恶化（eGFR 在 1-3 个月内下降 >25%）
  • 肾病范围蛋白尿 >3500 mg/g 蛋白质/肌酐比率
  • 活动性病毒、细菌或真菌感染排除强化免疫抑制
  • 排除强化免疫抑制治疗的活动性恶性疾病
  • 肝功能检查异常（ALT、AST、胆红素 > 1.5 x 正常上限）
  • 其他严重的肝病
  • 潜伏性或活动性结核病（阳性 QuantiFERON-TB-Gold 试验、胸部 X 光检查）
  • 筛选后 6 周内接种活疫苗
  • 中性粒细胞减少症 (<1 G/L) 或血小板减少症 (<100 G/L)
  • 胃肠道穿孔、憩室炎或炎症性肠病史
  • 对质子泵抑制剂过敏
  • 酒精或非法药物滥用史
  • 严重的医学或精神疾病可能会干扰参与研究

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：平行线
  • 屏蔽：双倍的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
ACTIVE_COMPARATOR：克拉扎珠单抗/克拉扎珠单抗
每月皮下注射 25mg clazakizumab，持续三个月（完成 A 部分后，每月注射 25mg clazakizumab，持续九个月）。
药品：克拉扎珠单抗/克拉扎珠单抗
人源化单克隆抗 IL-6 抗体
其他名称：
  • 抗IL-6抗体
PLACEBO_COMPARATOR：安慰剂/克拉扎珠单抗
每月皮下注射安慰剂（生理盐水）三个月（完成 A 部分后，每月注射 25mg clazakizumab，持续九个月）。
药品：安慰剂/克拉扎珠单抗
0.9% 生理盐水
其他名称：
  • 盐水

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
不良事件和严重不良事件（AE、SAE）的数量
大体时间：12个月
可能或可能归因于 clazakizumab 的严重和非严重不良事件
12个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
血清中的抗 clazakizumab 抗体
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- 血清中抗 clazakizumab 抗体的浓度（ng/mL）
在第 0、12 和 52 周时
克拉扎珠单抗血清浓度
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- 总克拉扎珠单抗血清浓度（ng/mL）
在第 0、12 和 52 周时
泮托拉唑血清浓度
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- clazakizumab 对泮托拉唑血清浓度的影响（纳克/毫升）
在第 0、12 和 52 周时
协议活检结果 - 微循环炎症
大体时间：在第 11 周和第 52 周
- 微循环炎症（g+ptc 评分），等级 0-3，更高 = 预后更差
在第 11 周和第 52 周
方案活检结果 - 慢性损伤
大体时间：在第 11 周和第 52 周
- 移植肾小球病 (cg) 和间质纤维化/肾小管萎缩 (IFTA) 评分，0-3 分，较高 = 预后较差
在第 11 周和第 52 周
协议活检结果 - ABMR 的分子标志
大体时间：在第 11 周和第 52 周
- 分子 ABMR 评分（分子显微镜，MMDx），以 0.1 步为单位评分 0-1，较高 = 预后较差
在第 11 周和第 52 周
方案活检结果 - ABMR 表型
大体时间：在第 11 周和第 52 周
- 基因表达谱的原型分析（分子显微镜，MMDx），ABMR 原型评分，0-1 分，0.1 级，越高 = 预后越差
在第 11 周和第 52 周
抗 HLA 抗体水平 - 抗体强度
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- DSA (Luminex) 的平均荧光强度 (MFI) 的最大值和总和 - 越高越差
在第 0、12 和 52 周时
抗 HLA 抗体水平 - DSA 数
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- DSA (Luminex) 数量 - 越多越差
在第 0、12 和 52 周时
抗 HLA 抗体水平 - 抗体反应性的广度
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- 致敏范围（虚拟 PRA、Luminex），比例：%，更高 = 更差
在第 0、12 和 52 周时
同种异体移植物功能 - eGFR
大体时间：在第 0 天、第 1、2、3、4、5、6、7、8、11、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、51 和 52 周
- 估计 GFR（CKD-EPI，mL/min/1.73m2）
在第 0 天、第 1、2、3、4、5、6、7、8、11、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、51 和 52 周
同种异体移植物功能 - 尿液中的蛋白质排泄
大体时间：在第 0 天、第 1、2、3、4、5、6、7、8、11、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、51 和 52 周
- 尿液中的尿蛋白排泄（蛋白质/肌酐比率，单位为 mg/g）
在第 0 天、第 1、2、3、4、5、6、7、8、11、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、51 和 52 周
总 IgG 浓度
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- 比浊法，mg/dL
在第 0、12 和 52 周时
总 IgM 浓度
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- 比浊法，mg/dL
在第 0、12 和 52 周时
总 IgA 浓度
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- 比浊法，mg/dL
在第 0、12 和 52 周时
IgG 亚类 1 (IgG1)
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- ELISA，毫克/分升
在第 0、12 和 52 周时
IgG 亚类 2 (IgG2)
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- ELISA，毫克/分升
在第 0、12 和 52 周时
IgG 子类 3 (IgG3)
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- ELISA，毫克/分升
在第 0、12 和 52 周时
IgG 亚类 4 (IgG4)
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- ELISA，毫克/分升
在第 0、12 和 52 周时
对外周血白细胞亚群的影响
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- 荧光强度（0 到无上限）
在第 0、12 和 52 周时
血清中的细胞因子模式和内皮激活/损伤标志物
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
- Luminex 珠子面板，平均荧光强度 (MFI)
在第 0、12 和 52 周时
对外周血细胞IL-6基因表达的影响
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
实时聚合酶链反应
在第 0、12 和 52 周时
对外周血细胞IL-6R基因表达的影响
大体时间：在第 0、12 和 52 周时
实时聚合酶链反应
在第 0、12 和 52 周时
患者生存
大体时间：12个月
死亡：事件数量，事件发生时间
12个月
移植物存活
大体时间：12个月
移植物丢失：事件数量、事件发生时间
12个月
发生活检证实的需要排斥治疗的急性排斥反应
大体时间：在第 52 周
使用研究药物以外的物质进行的抗排斥治疗次数
在第 52 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Medical University of Vienna

合作者

Charite University, Berlin, Germany
University of Alberta
CSL Behring

调查人员

  • 首席研究员：Bernd Jilma, MD、Department of Clinical Pharmacology, Medical University Vienna

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年1月16日

初级完成 (实际的)

2020年6月30日

研究完成 (实际的)

2020年6月30日

研究注册日期

首次提交

2018年1月16日

首先提交符合 QC 标准的

2018年2月18日

首次发布 (实际的)

2018年2月23日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年9月9日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年9月6日

最后验证

2020年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他研究编号

  • EK1428/2017
  • 2017-001604-30 (EUDRACT_NUMBER 个)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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