Um teste piloto de clazaquizumabe no final da ABMR
6 de setembro de 2020 atualizado por: Farsad Eskandary, Medical University of Vienna
Segurança, Tolerabilidade e Eficácia do Anticorpo Anti-IL-6 Clazaquizumabe na Rejeição Tardia Mediada por Anticorpos Após Transplante Renal - Um Estudo Piloto
Este estudo bicêntrico (Medical University of Vienna & Charité Berlin) é um estudo piloto conduzido pelo investigador projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica e eficácia (avaliação preliminar) do anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-6 clazaquizumabe no rim receptores de transplante com rejeição tardia mediada por anticorpos (ABMR).
O estudo foi concebido como um estudo de fase 2 e tem duas subpartes subsequentes, um estudo randomizado controlado por placebo (parte A) de 12 semanas, onde os receptores são alocados para receber o anticorpo anti-IL-6 clazaquizumabe (n = 10) ou placebo (n=10), seguido de um estudo prospectivo aberto, onde todos os 20 pacientes do estudo receberão clazaquizumabe por um período de 40 semanas.
As biópsias do protocolo do estudo serão realizadas no final da parte A e parte B.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Parte A:
Serão identificados e recrutados pacientes positivos para anticorpos anti-HLA específico do doador (DSA) e com RBA tardia comprovada por biópsia (fenótipo agudo/ativo ou crônico/ativo de acordo com a classificação de Banff 2015) nos ambulatórios de transplante renal dos dois locais centrais. Os participantes serão randomizados para receber clazaquizumabe ou placebo por via subcutânea (randomização 1:1 estratificada para tipo ABMR) por um período de 12 semanas (administração de clazaquizumabe/placebo no dia 0 e após 4 e 8 semanas). Após 12 semanas, os pacientes serão submetidos a uma primeira biópsia de acompanhamento. Os principais objetivos desta parte do estudo são avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de um curto período de tratamento. Além disso, a parte A permitirá uma primeira avaliação preliminar do impacto do clazaquizumabe na inflamação associada a ABMR detectada no sangue periférico e no aloenxerto de órgão rejeitado, na farmacocinética do pantoprazol como uma droga sonda para investigar a influência do bloqueio da IL-6 no metabolismo dependente do citocromo P450 (CYP) (efeitos potenciais na meia-vida de medicamentos metabolizados pelo CYP, como o pantoprazol, e no curso de curto prazo da intensidade média de fluorescência (MFI) do DSA e função do aloenxerto renal (eGFR, excreção urinária de proteínas ). A sequência de randomização será aberta para uma primeira análise de dados após o último paciente ter completado o período de acompanhamento de 12 semanas.
Parte B:
Após a conclusão da parte A após 12 semanas, todos os pacientes do estudo entrarão na parte B, uma parte aberta do estudo. Todos os 20 indivíduos receberão clazaquizumabe subcutâneo em intervalos de 4 semanas até a visita de final de estudo (EOS) após 52 semanas e serão então submetidos a uma segunda biópsia de protocolo. Os principais objetivos da parte B são avaliar a segurança e tolerabilidade de um período prolongado de tratamento com clazaquizumabe e o impacto a longo prazo deste anticorpo na evolução de ABMR, biomarcadores associados à rejeição e função do aloenxerto renal e sobrevida durante um período de 12 meses.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
20
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 100 anos (ADULTO, OLDER_ADULT)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado voluntário por escrito
- Idade >18 anos
- Aloenxerto funcional de doador vivo ou falecido após ≥365 dias pós-transplante
- eGFR >30 ml/min/1,73 m2
- Detecção de anticorpos específicos do antígeno HLA classe I e/ou II (DSA pré-formado e/ou de novo).
- ABMR aguda/ativa ou crônica/ativa (±C4d em PTC) de acordo com Banff 2013/2015
- Pontuação de ABMR molecular (ABMRpm) ≥0,2
Critério de exclusão:
- Pacientes participando ativamente de outro estudo clínico
- Idade ≤18 anos
- Sujeito feminino está grávida ou amamentando
- Índice de resultados da biópsia:
- Rejeição mediada por células T classificada como grau Banff ≥I
- Microangiopatia trombótica grave de novo ou recorrente
- Nefropatia por vírus polioma
- Glomerulonefrite de novo ou recorrente
- Tratamento de rejeição aguda <3 meses antes da triagem
- Deterioração aguda da função do enxerto (eGFR declínio dentro de 1-3 meses > 25%)
- Proteinúria na faixa nefrótica >3500 mg/g relação proteína/creatinina
- Infecção viral, bacteriana ou fúngica ativa impedindo imunossupressão intensificada
- Doença maligna ativa impedindo terapia imunossupressora intensificada
- Testes de função hepática anormais (ALT, AST, bilirrubina > 1,5 x limite superior do normal)
- Outra doença hepática significativa
- Tuberculose latente ou ativa (teste QuantiFERON-TB-Gold positivo, radiografia de tórax)
- Administração de uma vacina viva dentro de 6 semanas após a triagem
- Neutropenia (<1 G/L) ou trombocitopenia (<100 G/L)
- História de perfuração gastrointestinal, diverticulite ou doença inflamatória intestinal
- Alergia contra inibidores da bomba de prótons
- Histórico de abuso de álcool ou substâncias ilícitas
- Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação no estudo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: DOBRO
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Clazaquizumabe / Clazaquizumabe
Injeções subcutâneas mensais de 25mg de clazaquizumabe por três meses (após a conclusão da parte A, injeção mensal de 25mg de clazaquizumabe por nove meses).
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Anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-6
Outros nomes:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo / Clazaquizumabe
Injeções subcutâneas mensais de placebo (salina) por três meses (após a conclusão da parte A, injeção mensal de 25mg de clazaquizumabe por nove meses).
|
0,9% de solução salina
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de eventos adversos e eventos adversos graves (EA's, SAE's)
Prazo: 12 meses
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Eventos adversos graves e não graves provavelmente ou possivelmente atribuíveis ao clazaquizumabe
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12 meses
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Anticorpos anti-clazaquizumabe no soro
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
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- Concentração de anticorpos anti-clazaquizumabe no soro (ng/mL)
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Com 0, 12 e 52 semanas
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Concentração sérica de clazaquizumabe
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
|
- Concentração sérica total de clazaquizumabe (ng/mL)
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Com 0, 12 e 52 semanas
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Concentração sérica de pantoprazol
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
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- Efeito do clazaquizumabe na concentração sérica de pantoprazol (nanograma por mL)
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Com 0, 12 e 52 semanas
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Resultados da biópsia de protocolo - inflamação da microcirculação
Prazo: Na semana 11 e na semana 52
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- Inflamação da microcirculação (pontuação g+ptc), escala 0-3, superior = pior prognóstico
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Na semana 11 e na semana 52
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Resultados da biópsia de protocolo - dano crônico
Prazo: Na semana 11 e na semana 52
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- Escores de glomerulopatia de transplante (cg) e fibrose intersticial/atrofia tubular (IFTA), escala 0-3, maior = pior prognóstico
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Na semana 11 e na semana 52
|
|
Resultados da biópsia de protocolo - sinais moleculares de ABMR
Prazo: Na semana 11 e na semana 52
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- Pontuação de ABMR molecular (microscópio molecular, MMDx), escala 0-1 em 0,1 etapas, maior = pior prognóstico
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Na semana 11 e na semana 52
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Resultados da biópsia de protocolo - fenótipo ABMR
Prazo: Na semana 11 e na semana 52
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- Análise de arquétipo de perfis de expressão gênica (microscópio molecular, MMDx), pontuação de arquétipo ABMR, escala 0-1 em 0,1 passos, maior = pior prognóstico
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Na semana 11 e na semana 52
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Níveis de anticorpos anti-HLA - força do anticorpo
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
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- Máximo e soma da intensidade média de fluorescência (MFI) de DSA (Luminex) - maior é pior
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Com 0, 12 e 52 semanas
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|
Níveis de anticorpos anti-HLA - número de DSA
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
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- Número de DSA (Luminex) - mais é pior
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Com 0, 12 e 52 semanas
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Níveis de anticorpos anti-HLA - amplitude da reatividade do anticorpo
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
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- Amplitude da sensibilização (PRA virtual, Luminex), escala: %, maior = pior
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Com 0, 12 e 52 semanas
|
|
Função do aloenxerto - eGFR
Prazo: No dia 0, semana 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 e 52
|
- TFG estimada (CKD-EPI, mL/min/1,73m2)
|
No dia 0, semana 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 e 52
|
|
Função do aloenxerto - excreção de proteínas na urina localizada
Prazo: No dia 0, semana 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 e 52
|
- Excreção urinária de proteínas na urina pontual (relação proteína/creatinina em mg/g)
|
No dia 0, semana 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51 e 52
|
|
Concentração total de IgG
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
|
- Nefelometria, mg/dL
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Com 0, 12 e 52 semanas
|
|
Concentração total de IgM
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
|
- Nefelometria, mg/dL
|
Com 0, 12 e 52 semanas
|
|
Concentração total de IgA
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
|
- Nefelometria, mg/dL
|
Com 0, 12 e 52 semanas
|
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IgG subclasse 1 (IgG1)
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
|
- ELISA, mg/dL
|
Com 0, 12 e 52 semanas
|
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IgG subclasse 2 (IgG2)
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
|
- ELISA, mg/dL
|
Com 0, 12 e 52 semanas
|
|
IgG subclasse 3 (IgG3)
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
|
- ELISA, mg/dL
|
Com 0, 12 e 52 semanas
|
|
IgG subclasse 4 (IgG4)
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
|
- ELISA, mg/dL
|
Com 0, 12 e 52 semanas
|
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Efeito em subconjuntos de leucócitos no sangue periférico
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
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- Intensidade de fluorescência (0 a nenhum limite superior)
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Com 0, 12 e 52 semanas
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Padrões de citocinas e marcadores de ativação/lesão endotelial no soro
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
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- Painéis de contas Luminex, intensidades médias de fluorescência (MFI)
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Com 0, 12 e 52 semanas
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Efeito na expressão do gene IL-6 em células sanguíneas periféricas
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
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rtPCR
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Com 0, 12 e 52 semanas
|
|
Efeito na expressão do gene IL-6R em células sanguíneas periféricas
Prazo: Com 0, 12 e 52 semanas
|
rtPCR
|
Com 0, 12 e 52 semanas
|
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Sobrevivência do paciente
Prazo: 12 meses
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Morte: número de eventos, tempo até o evento
|
12 meses
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Sobrevida do enxerto
Prazo: 12 meses
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Perda do enxerto: número de eventos, tempo até o evento
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12 meses
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Ocorrência de rejeição aguda comprovada por biópsia que necessita de tratamento para rejeição
Prazo: Na semana 52
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Número de tratamentos anti-rejeição com uma substância diferente da droga do estudo
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Na semana 52
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Bernd Jilma, MD, Department of Clinical Pharmacology, Medical University Vienna
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Mease PJ, Gottlieb AB, Berman A, Drescher E, Xing J, Wong R, Banerjee S. The Efficacy and Safety of Clazakizumab, an Anti-Interleukin-6 Monoclonal Antibody, in a Phase IIb Study of Adults With Active Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016 Sep;68(9):2163-73. doi: 10.1002/art.39700.
- Choi J, Aubert O, Vo A, Loupy A, Haas M, Puliyanda D, Kim I, Louie S, Kang A, Peng A, Kahwaji J, Reinsmoen N, Toyoda M, Jordan SC. Assessment of Tocilizumab (Anti-Interleukin-6 Receptor Monoclonal) as a Potential Treatment for Chronic Antibody-Mediated Rejection and Transplant Glomerulopathy in HLA-Sensitized Renal Allograft Recipients. Am J Transplant. 2017 Sep;17(9):2381-2389. doi: 10.1111/ajt.14228. Epub 2017 Mar 10.
- Eskandary F, Regele H, Baumann L, Bond G, Kozakowski N, Wahrmann M, Hidalgo LG, Haslacher H, Kaltenecker CC, Aretin MB, Oberbauer R, Posch M, Staudenherz A, Handisurya A, Reeve J, Halloran PF, Bohmig GA. A Randomized Trial of Bortezomib in Late Antibody-Mediated Kidney Transplant Rejection. J Am Soc Nephrol. 2018 Feb;29(2):591-605. doi: 10.1681/ASN.2017070818. Epub 2017 Dec 14.
- Mayer KA, Doberer K, Halloran PF, Budde K, Haindl S, Muhlbacher J, Eskandary F, Viard T, Casas S, Jilma B, Bohmig GA. Anti-interleukin-6 Antibody Clazakizumab in Antibody-mediated Kidney Transplant Rejection: Effect on Donor-derived Cell-free DNA and C-X-C Motif Chemokine Ligand 10. Transplant Direct. 2022 Nov 10;8(12):e1406. doi: 10.1097/TXD.0000000000001406. eCollection 2022 Dec.
- Muhlbacher J, Schorgenhofer C, Doberer K, Durr M, Budde K, Eskandary F, Mayer KA, Schranz S, Ely S, Reiter B, Chong E, Adler SH, Jilma B, Bohmig GA. Anti-interleukin-6 antibody clazakizumab in late antibody-mediated kidney transplant rejection: effect on cytochrome P450 drug metabolism. Transpl Int. 2021 Aug;34(8):1542-1552. doi: 10.1111/tri.13954. Epub 2021 Jul 8.
- Eskandary F, Durr M, Budde K, Doberer K, Reindl-Schwaighofer R, Waiser J, Wahrmann M, Regele H, Spittler A, Lachmann N, Firbas C, Muhlbacher J, Bond G, Halloran PF, Chong E, Jilma B, Bohmig GA. Clazakizumab in late antibody-mediated rejection: study protocol of a randomized controlled pilot trial. Trials. 2019 Jan 11;20(1):37. doi: 10.1186/s13063-018-3158-6.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
16 de janeiro de 2018
Conclusão Primária (REAL)
30 de junho de 2020
Conclusão do estudo (REAL)
30 de junho de 2020
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
16 de janeiro de 2018
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
18 de fevereiro de 2018
Primeira postagem (REAL)
23 de fevereiro de 2018
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
9 de setembro de 2020
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
6 de setembro de 2020
Última verificação
1 de setembro de 2020
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Outros números de identificação do estudo
- EK1428/2017
- 2017-001604-30 (EUDRACT_NUMBER)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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