Анлотиниб в сочетании с доцетакселом по сравнению с доцетакселом для ранее леченного распространенного НМРЛ (ACWDVDFPTAN)

Критерии включения:

• 1. Субъекты добровольно присоединились к исследованию и подписали информированное согласие с надлежащим соблюдением и последующим наблюдением;
• 2. Диагностирована как местно-распространенная и/или метастатическая немелкоклеточная аденокарцинома легкого (НМРЛ) по данным цитологии или гистологии; диагноз стадии IIIB, IIIC или IV в соответствии с новой версией критериев стадирования рака легкого UICC 2017 г. (8-е издание);
• 3. По крайней мере одно целевое поражение, которое не подвергалось местному лечению в течение последних 3 месяцев, и точное измерение с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) по крайней мере в 1 направлении.
• 4. В химиотерапии первой линии использовалась двойная химиотерапия на основе платины, но она не удалась.
• 5. Предоставить поддающиеся обнаружению образцы (ткань или раковый плевральный выпот) для генотипирования перед включением в исследование, и пациенты должны иметь отрицательные результаты теста на гены EGFR, ALK и ROS1;
• 6. 18~75 лет, ECOG PS 0-1 балл. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• 7. Субъекты с повреждениями, полученными от других видов лечения, выздоровели (NCI-CTCAE версии 4.0, степень ≤ 1), интервал между субъектами, получающими нитромочевину или митомицин, должен составлять не менее 6 недель; интервал у субъектов, получающих другие цитостатические препараты, бевастин Авастин (Avastin), перед хирургическим вмешательством должен составлять не менее 4 недель; интервал между субъектами, получающими лучевую терапию (за исключением местной паллиативной лучевой терапии), должен составлять не менее 2 недель;

• 8. Основные органы функционируют нормально, выполняются следующие критерии:

  1. Должны быть соблюдены критерии планового исследования крови (не переливать кровь и препараты крови в течение 14 дней, не проводить коррекцию Г-КСФ и другими стимуляторами кроветворения): HB≥90 г/л; АЧН ≥ 1,5×10^9/л; PLT ≥80×10^9/л;
  2. Биохимические исследования должны соответствовать следующим критериям: TBIL<1,5×ULN; АЛТ и АСТ < 2,5×ВГН, а для пациентов с метастазами в печень < 5×ВГН; Сывороточный Cr ≤ 1,25 × ВГН или клиренс эндогенного креатинина > 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта).
• 9. Избегайте беременности во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения.

Критерий исключения:

• 1. Мелкоклеточный рак легкого (включая рак легкого, смешанный с мелкоклеточным раком легкого и немелкоклеточным раком легкого);
• 2. Ранее применяли анлотиниб/доцетаксел или применяли другие препараты VEGFR-TKI.
• 3. На томографии (КТ или МРТ) видно, что расстояние между опухолевым очагом и крупным кровеносным сосудом составляет ≤ 5 мм или имеется центральная опухоль, прорастающая в локальный крупный кровеносный сосуд; или имеется значительная легочная полость или некротизирующая опухоль;

• 4. История и сопутствующие заболевания

  1. Активные метастазы в головной мозг, раковый менингит, компрессия спинного мозга или визуализирующая КТ или МРТ для выявления заболеваний головного мозга или мягких мозговых оболочек (пациенты с метастазами в головной мозг, завершившие лечение и стабильные симптомы за 28 дней до зачисления, могут быть зачислены, но должны быть подтверждены МРТ головного мозга, КТ или венография при отсутствии симптомов кровоизлияния в мозг);
  2. пациент участвует в других клинических исследованиях или завершает предыдущее клиническое исследование менее чем за 4 недели;
  3. Другие активные злокачественные новообразования, требующие одновременного лечения;
  4. Пациенты со злокачественными опухолями в анамнезе, за исключением пациентов с базальноклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря, плоскоклеточным раком кожи или ортотопическим раком шейки матки, которые прошли радикальное лечение и не имеют рецидива заболевания в течение 5 лет от начала лечения.
  5. Пациенты с предыдущими побочными реакциями, связанными с противоопухолевым лечением (за исключением выпадения волос), которые не восстановились до NCI-CTCAE ≤1;
  6. Нарушение свертываемости крови (МНО > 1,5 или протромбиновое время (ПВ) > ВГН + 4 секунды или АЧТВ > 1,5 ВГН) с тенденцией к кровотечениям или при проведении тромболитической или антикоагулянтной терапии;
  7. Примечание. При условии, что международное нормализованное отношение протромбинового времени (МНО) ≤ 1,5, в профилактических целях разрешены низкие дозы гепарина (взрослая суточная доза от 0,6 млн до 12 000 ЕД) или низкие дозы аспирина (суточная доза ≤ 100 мг);
  8. Почечная недостаточность: рутинный анализ мочи указывает на содержание белка в моче ≥ ++ или подтвержденный белок в суточной моче ≥ 1,0 г;
  9. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение);
  10. Последствия операции или травмы были устранены менее чем за 14 дней до включения в исследование у субъектов, перенесших серьезную операцию или получивших тяжелую травму;
  11. тяжелые острые или хронические инфекции, требующие системного лечения;
  12. Страдающие тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями: ишемия миокарда или инфаркт миокарда выше II степени, плохо контролируемые аритмии (в т.ч. у мужчин с интервалом QTc ≥ 450 мс, у женщин ≥ 470 мс); согласно критериям NYHA, степени III-IV Недостаточная функция или цвет сердца Ультразвуковое допплеровское исследование указывает на фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
  13. В настоящее время имеется периферическая невропатия ≥CTCAE 2 степени, за исключением травмы;
  14. Респираторный синдром (≥CTC AE 2 степени одышка), серозный выпот (включая плевральный выпот, асцит, перикардиальный выпот), требующие хирургического лечения;
  15. Длительно незаживающие раны или переломы;
  16. Сильная потеря веса (более 10%) в течение 6 недель до рандомизации;
  17. Декомпенсированный сахарный диабет или другие заболевания, которые лечат высокими дозами глюкокортикоидов;
  18. Факторы, оказывающие существенное влияние на всасывание пероральных препаратов, такие как неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость;
  19. Клинически значимое кровохарканье (ежедневное кровохарканье более 50 мл) в течение 3 месяцев до включения в исследование; или значительные клинически значимые симптомы кровотечения или определенная склонность к кровотечениям, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка, исходный уровень скрытой крови в кале ++ и выше, или страдание васкулитом;
  20. События венозного/венозного тромбоза, произошедшие в течение первых 12 месяцев до регистрации, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая преходящие ишемические атаки, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга), тромбоз глубоких вен и легочную эмболию;
  21. Планируется системная противоопухолевая терапия, включая цитотоксическую терапию, ингибиторы сигнальной трансдукции, иммунотерапию (за 4 недели до включения в клинические испытания других противоопухолевых препаратов или в течение 4 недель до группировки или в течение периода исследования Или использовать митомицин С) в течение 6 недель до получения исследуемого препарата. Лучевую реабилитационную лучевую терапию (EF-RT) проводили в течение 4 недель до группировки или лучевую терапию с ограниченным полем для оценки опухолевых поражений в течение 2 недель до группировки.