Внутривенное введение кеторолака на функцию тромбоцитов после кесарева сечения (KetoPltAgg)

Кесарево сечение стало самой распространенной хирургической процедурой в США: ежегодно проводится более 1,2 миллиона кесаревых сечений. Было показано, что добавление нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) к схеме обезболивания после кесарева сечения улучшает качество обезболивания после кесарева сечения и заметно снижает потребление опиоидов. В результате у меньшего числа пациентов возникают побочные эффекты, связанные с опиоидами, такие как тошнота и рвота, нарушение дыхания, седативный эффект и нарушение грудного вскармливания.

Влияние НПВП на здоровых добровольцев описано относительно хорошо. Чаще всего НПВП ингибируют мембраносвязанную циклооксигеназу 1 (ЦОГ-1), фермент, ответственный за выработку агониста тромбоцитов тромбоксана А2. В конечном итоге это приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов и увеличению времени кровотечения. Однако в акушерской популяции наличие и степень ингибирования тромбоцитов после воздействия НПВП менее ясны. Это ограничило включение НПВП в протоколы послеродовой анальгезии после кесарева сечения.

Анализ функции тромбоцитов 100 (PFA) с коллагеном/адреналином и коллагеном/АДФ (аденозиндифосфатом) в качестве агонистов может надежно выявить ингибирование тромбоцитов. PFA использовался для изучения антитромбоцитарного действия ингибиторов тромбоцитов, включая НПВП, в исследованиях с участием неакушерских пациенток. Точно так же агрегометрия тромбоцитов использовалась для оценки ингибирующего действия НПВП на тромбоциты. В многочисленных исследованиях было показано, что тромбоэластография (ТЭГ) представляет прочность и функцию сгустка in vivo.

Необходимы исследования в этой области, поскольку физиологические изменения во время беременности в сочетании со значительной хирургической кровопотерей и гемодилюцией при кесаревом сечении могут изменить влияние на функцию тромбоцитов у матери. Это стало более актуальным, поскольку послеродовая тромбопрофилактика, вероятно, чаще рассматривается для пациенток после кесарева сечения. В своих последних неофициальных рекомендациях Американское общество региональной анестезии заявляет, что НПВП не следует использовать с тромбопрофилактикой после того, как пациенты получили нейроаксиальную блокаду (приложение ASRA). Тем не менее, насколько нам известно, имеются ограниченные данные, в которых используется только время кровотечения5, по изучению потенциального ингибирующего действия НПВП на тромбоциты в когорте здоровых людей с низким риском, перенесших кесарево сечение.

Протокол:

Краткий протокол исследования. После получения одобрения Institutional Review Board (IRB) пациенты будут случайным образом распределены для получения внутривенного введения 30 мг кеторолака (n=15) или физиологического раствора (n=15) на основе предварительно назначенной последовательности рандомизации. Задание для каждого пациента будет храниться в запечатанных непрозрачных конвертах. После получения письменного информированного согласия анестезиолог, не участвующий в исследовании, откроет конверт и приготовит исследуемый препарат. Пациент и исследователи не будут осведомлены об исследуемом лекарственном средстве.

Исходное количество тромбоцитов, параметры коагуляции (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), фибриноген) и параметры ТЭГ будут измеряться до операции в день операции. Для рутинной лабораторной работы, полученной в это время, потребуется 10 мл крови, а для тестов, связанных с исследованием, потребуется 5,4 мл. Каждому пациенту будет проведена либо спинальная, либо комбинированная спинальная эпидуральная анестезия с нашей стандартной индукционной дозой кесарева сечения: гипербарический интратекальный 0,75% бупивакаин 1,5 мл, интратекальный фентанил 25 мкг и интратекальный морфин 250 мкг. Пациентку переводят в положение лежа на спине со смещением матки влево. Когда сенсорный уровень T6 будет достигнут, будет разрешено кесарево сечение. По завершении операции будут выполнены параметры агрегометрии тромбоцитов и ТЭГ, чтобы оценить интраоперационные изменения ТЭГ и установить исходные значения агрегометрии тромбоцитов. В настоящее время для исследования будет взято 18,9 мл крови. Находясь под действием спинального лекарства, что означает, что пациент не может наполнить ногу резко, пациент может выбрать забор этой крови и последующей крови из ноги, чтобы избежать ненужной боли. Эти заборы крови будут выполняться только анестезиологом и только в том случае, если будет определено подходящее место. Выполнение венепункции для лабораторных заборов в ногах, как известно, не увеличивает риск осложнений от забора крови по сравнению с верхней конечностью. Исследуемый препарат будет вводиться после завершения лечения. Агрегометрия тромбоцитов и параметры ТЭГ будут выполняться через 10 минут после введения исследуемого препарата. В это время для исследования будет взят дополнительный объем 18,9 мл крови. После того, как образцы крови были получены, пациенты в каждой группе будут получать альтернативную терапию (т.е. группа плацебо получает кеторолак, а группа кеторолака получает плацебо), что позволяет обеим группам получить пользу от обезболивающего эффекта кеторолака. Дополнительная анальгезия будет вводиться в соответствии со стандартным послеоперационным протоколом обезболивания при родах.

Статистический анализ: Данные будут оцениваться на предмет нормальности с использованием графиков нормальности и критерия Колмогорова-Смирнова. Демографические, акушерские и периоперационные данные будут представлены в виде среднего значения (SD) или медианы [межквартильный диапазон]. Сравнения между группами будут оцениваться с использованием непарного t-критерия и U-критерия Манна-Уитни, где это уместно. Изменения внутри группы до и после воздействия НПВП будут оцениваться с использованием парного t-критерия и знакового рангового критерия Уилкоксона, где это уместно. Также будет рассчитано процентное изменение по сравнению с исходным уровнем для каждого параметра PFA, TEG и лабораторного.

Обоснование размера выборки. Имеются ограниченные данные о влиянии кеторолака на количественные исследования коагуляции, особенно в акушерской популяции. На основании имеющихся данных предшествующего исследования ингибирования тромбоцитов неопиоидными анальгетиками время закрытия PFA ≥173 секунд можно использовать для классификации ингибирования тромбоцитов. Используя вышеупомянутые данные о времени закрытия PFA, вызванном адреналином, исследователи подсчитали, что до и после воздействия кеторолака у 25% и 70% пациентов соответственно будет наблюдаться удлиненное время закрытия PFA. При альфа-ошибке 0,05 и бета-ошибке 0,8 исследователи подсчитали, что размер выборки из 18 пациентов в группе обеспечит мощность 80%. Дополнительные исследования изучали влияние кеторолака на агрегометрию тромбоцитов. Агрегометрия тромбоцитов по отношению к коллагену была снижена в группе кеторолака по сравнению с предоперационными и постисследованными точками данных (90,8% +/- 7,6% до 60,5% +/- 32,5%; P <0,01). При альфа-ошибке 0,05 и бета-ошибке 0,8 исследователи подсчитали, что размер выборки из 19 пациентов в группе обеспечит мощность 80%.