IV Ketorolak na czynność płytek krwi po cięciu cesarskim (KetoPltAgg)

Cięcie cesarskie stało się najczęstszą procedurą chirurgiczną w Stanach Zjednoczonych, przy czym każdego roku wykonuje się ponad 1,2 miliona cięć cesarskich. Wykazano, że dodanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) do schematu leczenia przeciwbólowego po cięciu cesarskim poprawia jakość znieczulenia po cięciu cesarskim i znacznie zmniejsza zużycie opioidów. W rezultacie u mniejszej liczby pacjentów występują skutki uboczne związane z opioidami, takie jak nudności i wymioty, upośledzenie oddychania, uspokojenie polekowe i zaburzenia karmienia piersią.

Wpływ NLPZ na zdrowych ochotników jest stosunkowo dobrze opisany. Najczęściej NLPZ hamują związaną z błoną cyklooksygenazę 1 (COX-1), enzym odpowiedzialny za wytwarzanie agonisty płytek krwi, tromboksanu A2. Ostatecznie prowadzi to do zahamowania agregacji płytek krwi i wydłużenia czasu krwawienia. Jednak w populacji położniczej obecność i stopień zahamowania płytek krwi po ekspozycji na NLPZ są mniej wyraźne. Ograniczyło to włączenie NLPZ do protokołów analgezji poporodowej po cięciu cesarskim.

Testy oceny funkcji płytek krwi 100 (PFA), z kolagenem/epinefryną i kolagenem/ADP (difosforanem adenozyny) jako agonistami, mogą niezawodnie badać hamowanie płytek krwi. PFA został wykorzystany do zbadania działania przeciwpłytkowego inhibitorów płytek, w tym NLPZ, w badaniach z udziałem pacjentek innych niż położnicze. Podobnie agregometria płytek została wykorzystana do oceny hamującego działania NLPZ na płytki krwi. W licznych badaniach wykazano, że tromboelastografia (TEG) odzwierciedla siłę i funkcję skrzepu in vivo.

Badania w tej dziedzinie są potrzebne, ponieważ zmiany fizjologiczne ciąży połączone ze znaczną chirurgiczną utratą krwi i hemodylucją podczas cięcia cesarskiego mogą zmienić wpływ na czynność płytek krwi matki. Stało się to tym bardziej palące, że poporodowa profilaktyka przeciwzakrzepowa jest prawdopodobnie częściej rozważana u pacjentek po cięciu cesarskim. W swoich najnowszych nieoficjalnych wytycznych Amerykańskie Towarzystwo Znieczulenia Regionalnego stwierdza, że ​​NLPZ nie powinny być stosowane w profilaktyce przeciwzakrzepowej po zastosowaniu przez pacjentów blokady nerwowo-osiowej (aplikacja ASRA). Jednakże, zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, istnieją ograniczone dane, wykorzystujące jedynie czas krwawienia,5 badające potencjalne hamujące działanie NLPZ na płytki krwi w kohorcie zdrowych osób niskiego ryzyka poddawanych cięciu cesarskiemu.

Protokół:

Skrócony protokół badania Po uzyskaniu zgody Institutional Review Board (IRB), pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dożylnie ketorolak w dawce 30 mg (n=15) lub roztwór soli fizjologicznej (n=15) w oparciu o wcześniej przypisaną sekwencję randomizacji. Przydział dla każdego pacjenta będzie przechowywany w zapieczętowanych nieprzezroczystych kopertach. Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody anestezjolog niezaangażowany w badanie otworzy kopertę i przygotuje badany lek. Pacjent i badacze będą zaślepieni co do badanego leku.

Wyjściowa liczba płytek krwi, parametry krzepnięcia (czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (APTT), czas protrombinowy (PT), fibrynogen) i parametry TEG zostaną zmierzone przed operacją w dniu operacji. Rutynowe badania laboratoryjne uzyskane w tym czasie będą wymagały 10 ml krwi, podczas gdy testy związane z badaniem będą wymagały 5,4 ml. Każdy pacjent zostanie poddany znieczuleniu zewnątrzoponowemu rdzeniowemu lub rdzeniowemu z naszą standardową dawką indukującą cesarskie cięcie hiperbaryczną dooponową 0,75% bupiwakainy 1,5 ml, dokanałowym fentanylem 25 mikrogramów i dokanałowo 250 mikrogramów morfiny. Pacjentka zostanie ułożona w pozycji leżącej z przemieszczeniem macicy na lewą stronę. Po osiągnięciu poziomu sensorycznego T6 do nakłucia, cesarskie cięcie będzie kontynuowane. Po zakończeniu operacji zostaną wykonane parametry agregometrii płytek krwi i TEG w celu oceny śródoperacyjnych zmian TEG i ustalenia wyjściowych wartości agregometrii płytek krwi. W tym czasie do badania zostanie pobrana całkowita objętość 18,9 ml krwi. Będąc pod wpływem leków na kręgosłup, co oznacza, że ​​pacjent nie jest w stanie wypełnić ostrych stóp, pacjent może zdecydować się na pobranie tej krwi, a następnie krwi ze stopy, aby uniknąć niepotrzebnego bólu. Takie pobieranie krwi byłoby wykonywane wyłącznie przez anestezjologa i tylko wtedy, gdyby zostało zidentyfikowane odpowiednie miejsce. Nie wiadomo, czy wykonanie nakłucia żyły do ​​pobierania krwi w stopach zwiększa ryzyko powikłań związanych z pobieraniem krwi w porównaniu z pobieraniem krwi z kończyny górnej. Badany lek zostanie podany po zakończeniu sprawy. Parametry agregometrii płytek krwi i TEG zostaną wykonane 10 minut po podaniu badanego leku. W tym czasie do badania zostanie pobrana dodatkowa objętość 18,9 ml krwi. Po pobraniu próbek krwi pacjenci z każdej grupy otrzymają alternatywną terapię (tj. grupa placebo otrzymuje ketorolak, a ketorolak otrzymuje placebo), co umożliwi obu grupom skorzystanie z przeciwbólowego działania ketorolaku. Uzupełniająca analgezja zostanie podana zgodnie ze standardowym protokołem leczenia bólu pooperacyjnego podczas porodu.

Analiza statystyczna: Dane zostaną ocenione pod kątem normalności przy użyciu wykresów normalności i testu Kołmogorowa-Smirnowa. Dane demograficzne, położnicze i okołooperacyjne zostaną przedstawione jako średnia (SD) lub mediana [przedział międzykwartylowy]. Porównania międzygrupowe zostaną ocenione za pomocą testu t dla niesparowanych par i testu U Manna-Whitneya, tam gdzie to właściwe. Wewnątrzgrupowe zmiany ekspozycji na NLPZ przed vs. po NLPZ zostaną ocenione przy użyciu testu t dla par i testu rang podpisanego Wilcoxona, tam gdzie to właściwe. Zostanie również obliczona zmiana procentowa w stosunku do linii bazowej dla każdego parametru PFA, TEG i laboratoryjnego.

Uzasadnienie wielkości próby: Dane dotyczące wpływu ketorolaku na ilościowe badania krzepnięcia są ograniczone, zwłaszcza w populacji położniczej. Na podstawie dostępnych danych z wcześniejszego badania oceniającego hamowanie płytek krwi przez nieopioidowe leki przeciwbólowe, czas zamknięcia PFA ≥173 sekund może być użyty do sklasyfikowania hamowania płytek krwi. Korzystając z wyżej wymienionych danych dotyczących czasu zamknięcia PFA indukowanego adrenaliną, badacze szacują, że przed i po ekspozycji na ketorolak odpowiednio u 25% i 70% pacjentów występowałyby wydłużone czasy zamknięcia PFA. Przy błędzie alfa równym 0,05 i błędzie beta równym 0,8 badacze oszacowali, że próba licząca 18 pacjentów na grupę zapewniłaby moc 80%. W dodatkowych badaniach zbadano wpływ ketorolaku na agregację płytek krwi. Agregometria płytek krwi do kolagenu była zmniejszona w grupie ketorolaku od punktów danych przed operacją do punktów danych dotyczących leku (90,8% +/- 7,6% do 60,5% +/- 32,5%; P < 0,01). Przy błędzie alfa 0,05 i błędzie beta 0,8, badacze oszacowali, że wielkość próby 19 pacjentów na grupę zapewniłaby 80% mocy.