IV Ketorolac på trombocytfunktion efter kejsarsnitt (KetoPltAgg)

Kejsarsnitt har blivit det vanligaste kirurgiska ingreppet i USA, med över 1,2 miljoner kejsarsnitt som utförs varje år. Tillägg av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) till en analgetisk regim efter kejsarsnitt har visat sig förbättra kvaliteten på analgesi efter kejsarsnitt och markant minska opioidkonsumtionen. Som ett resultat får färre patienter opioidrelaterade biverkningar som illamående och kräkningar, andningsproblem, sedering och försämrad amning.

Effekten av NSAID på friska frivilliga är relativt välbeskriven. Vanligast är att NSAID hämmar membranbundet cyklooxygenas 1 (COX-1), enzymet som ansvarar för produktionen av trombocytagonisten tromboxan A2. Detta resulterar i slutändan i hämning av trombocytaggregation och förlängd blödningstid. I den obstetriska populationen är dock förekomsten och graden av trombocythämning efter NSAID-exponering mindre tydlig. Detta har begränsat inkorporeringen av NSAID i protokoll för postpartum analgesi efter kejsarsnitt.

Blodplättsfunktionsbedömning 100 (PFA) analyser, med kollagen/epinefrin och kollagen/ADP (adenosin difosfat) som agonister, kan tillförlitligt testa för trombocythämning. PFA har använts för att undersöka trombocythämmande effekter av trombocythämmare inklusive NSAID i studier som involverar icke-obstetriska patienter. På liknande sätt har trombocytaggregometri använts för att utvärdera de trombocythämmande effekterna av NSAID. Tromboelastografi (TEG) har i många studier visat sig representera in vivo koagelstyrka och funktion.

Forskning inom detta område behövs eftersom fysiologiska förändringar av graviditeten i kombination med betydande kirurgisk blodförlust och hemodilution vid kejsarsnitt kan förändra effekten på moderns trombocytfunktion. Detta har blivit mer pressande eftersom tromboprofylax efter förlossningen sannolikt oftare övervägs för patienter efter kejsarsnitt. I sina senaste inofficiella riktlinjer säger American Society of Regional Anesthesia att NSAID inte ska användas med tromboprofylax efter att patienter fått neuraxiell blockad (ASRA App). Men så vitt vi vet finns det begränsade data, endast med användning av blödningstid5, som undersöker den potentiella trombocythämmande effekten av NSAID i en frisk lågriskkohort som genomgår kejsarsnitt.

Protokoll:

Kort studieprotokoll Efter att ha erhållit godkännande från Institutional Review Board (IRB) kommer patienter att slumpmässigt tilldelas antingen IV ketorolac 30 mg (n=15) eller normal koksaltlösning (n=15) baserat på en i förväg tilldelad randomiseringssekvens. Uppgiften för varje patient kommer att förvaras i förseglade ogenomskinliga kuvert. Efter att ha erhållit skriftligt informerat samtycke kommer en anestesiläkare som inte är involverad i studien att öppna kuvertet och förbereda studieläkemedlet. Patienten och studieutredarna kommer att bli blinda för studieläkemedlet.

Baslinjeantal av trombocyter, koagulationsparametrar (aktiverad partiell tromboplastintid (APTT), protrombintid (PT), fibrinogen) och TEG-parametrar kommer att mätas preoperativt på operationsdagen. Rutinmässigt labbarbete som erhålls vid denna tidpunkt kommer att kräva 10 ml blod, medan studierelaterade tester kommer att kräva 5,4 ml. Varje patient kommer att genomgå antingen spinal eller kombinerad spinal epiduralbedövning med vår standardinduktionsdos för kejsarsnitt av hyperbar intratekal 0,75 % bupivakain 1,5 ml, intratekal fentanyl 25 mikrogram och intratekal morfin 250 mikrogram. Patienten kommer att flyttas till ryggläge med vänster lateral livmoderförskjutning. När en T6 sensorisk nivå till nålstick uppnås, kommer kejsarsnitt att tillåtas fortsätta. Vid slutförandet av operationen kommer trombocytaggregations- och TEG-parametrar att utföras för att bedöma för intraoperativa förändringar av TEG och fastställa baslinjevärden för trombocytaggregation. En total volym på 18,9 ml blod kommer att tas ut för studien vid denna tidpunkt. Under inverkan av ryggradsmedicinen, vilket innebär att patienten inte kan fylla skarpt i fötterna, kan patienten välja att få detta blod och det efterföljande blodet uttaget från foten för att undvika onödig smärta. Dessa blodtagningar skulle endast utföras av en anestesiläkare och endast om en lämplig plats identifierades. Att utföra venpunktion för labbdragningar i fötterna är inte känt för att öka risken för komplikationer från bloddragningar jämfört med den övre extremiteten. Studieläkemedlet kommer att administreras efter avslutat ärende. Trombocytaggregations- och TEG-parametrar kommer att utföras 10 minuter efter administrering av studieläkemedlet. Ytterligare en volym på 18,9 ml blod kommer att tas ut för studien vid denna tidpunkt. Efter att blodprov har tagits kommer patienter i varje grupp att få den alternativa behandlingen (dvs. placebogruppen får ketorolac och ketorolac får placebo), vilket gör att båda grupperna kan dra nytta av den smärtstillande effekten av ketorolac. Kompletterande analgesi kommer att administreras enligt ett standardprotokoll för postoperativ smärtbehandling vid förlossning och förlossning.

Statistisk analys: Data kommer att bedömas för normalitet med normalitetsdiagram och Kolmogorov-Smirnov-testet. Demografiska, obstetriska och perioperativa data kommer att presenteras som medelvärde (SD) eller median [interkvartilintervall]. Jämförelser mellan grupper kommer att bedömas med hjälp av det oparade t-testet och Mann-Whitney U-testet, där så är lämpligt. Inom gruppen före eller efter NSAID-exponeringsförändringar kommer att bedömas med hjälp av det parade t-testet och Wilcoxon signerade rangtest, där så är lämpligt. Den procentuella förändringen från baslinjen för varje PFA-, TEG- och labbparameter kommer också att beräknas.

Motivering för provstorlek: Det finns begränsade data om effekten av ketorolak på kvantitativa koagulationsstudier, särskilt i den obstetriska befolkningen. Baserat på tillgängliga data från en tidigare studie som undersökte trombocythämning av icke-opioida analgetika, kan en PFA-stängningstid ≥173 sekunder användas för att klassificera trombocythämning. Med hjälp av ovannämnda data om epinefrin-inducerad PFA-stängningstid, uppskattar utredarna att före och efter ketorolakexponering skulle 25 % respektive 70 % av patienterna uppvisa förlängda PFA-stängningstider. Med ett alfafel på 0,05 och ett betafel på 0,8 uppskattade utredarna att en provstorlek på 18 patienter per grupp skulle ge 80 % kraft. Ytterligare studier har undersökt effekten av ketorolak på blodplättsaggregometri. Trombocytaggregometri till kollagen minskade i ketorolacgruppen från preoperativ till poststudie läkemedelsdatapunkter (90,8 % +/- 7,6 % till 60,5 % +/- 32,5 %; P < 0,01). Med ett alfafel på 0,05 och ett betafel på 0,8 uppskattade utredarna att en urvalsstorlek på 19 patienter per grupp skulle ge 80 % kraft.