IV Ketorolakki verihiutaleiden toimintaan keisarileikkauksen jälkeisessä toimituksessa (KetoPltAgg)

Keisarileikkauksesta on tullut Yhdysvaltojen yleisin kirurginen toimenpide, ja joka vuosi tehdään yli 1,2 miljoonaa keisarileikkausta. Ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) lisäämisen keisarinleikkauksen jälkeiseen kipulääkehoitoon on osoitettu parantavan keisarinleikkauksen jälkeisen analgesian laatua ja vähentävän huomattavasti opioidien kulutusta. Tämän seurauksena harvemmalla potilailla on opioideihin liittyviä sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia ja oksentelua, hengitysvaikeuksia, sedaatiota ja heikentynyttä imetystä.

NSAID-lääkkeiden vaikutus terveisiin vapaaehtoisiin on suhteellisen hyvin kuvattu. Yleisimmin tulehduskipulääkkeet estävät kalvoon sitoutunutta syklo-oksigenaasi 1:tä (COX-1), entsyymiä, joka vastaa trombosyyttiagonistin tromboksaani A2:n tuotannosta. Tämä johtaa viime kädessä verihiutaleiden aggregaation estymiseen ja pidentyneeseen vuotoaikaan. Kuitenkin synnytyspopulaatiossa verihiutaleiden eston esiintyminen ja aste NSAID-altistuksen jälkeen ei ole yhtä selvää. Tämä on rajoittanut NSAID-lääkkeiden sisällyttämistä synnytyksen jälkeiseen kivunlievitykseen keisarinleikkauksen jälkeen.

Verihiutaleiden toiminnan arviointi 100 (PFA) -määrityksillä, joissa on kollageeni/epinefriini ja kollageeni/ADP (adenosiinidifosfaatti) agonisteina, voidaan luotettavasti testata verihiutaleiden estoa. PFA:ta on käytetty verihiutaleiden estäjien, mukaan lukien tulehduskipulääkkeiden, verihiutaleiden vastaisten vaikutusten tutkimiseen tutkimuksissa, joihin osallistui muita kuin synnytyspotilaita. Samoin verihiutaleiden aggregometriaa on käytetty arvioitaessa tulehduskipulääkkeiden verihiutaleita estäviä vaikutuksia. Tromboelastografian (TEG) on useissa tutkimuksissa osoitettu edustavan hyytymän vahvuutta ja toimintaa in vivo.

Tämän alan tutkimusta tarvitaan, koska raskauden fysiologiset muutokset yhdistettynä merkittävään kirurgiseen verenhukkaan ja hemodilutoitumiseen keisarinleikkauksen yhteydessä voivat muuttaa vaikutusta äidin verihiutaleiden toimintaan. Tästä on tullut entistä tärkeämpää, koska synnytyksen jälkeistä tromboprofylaksiaa harkitaan todennäköisesti yleisemmin keisarinleikkauksen jälkeen. American Society of Regional Anesthesia toteaa viimeisimmissä epävirallisissa ohjeissaan, että tulehduskipulääkkeitä ei tule käyttää tromboprofylaksissa sen jälkeen, kun potilaat ovat saaneet neuraksiaalisen salpauksen (ASRA App). Tietojemme mukaan on kuitenkin vain vähän tietoa, jossa hyödynnetään vain verenvuotoaikaa,5 tutkittaessa tulehduskipulääkkeiden mahdollista verihiutaleita estävää vaikutusta vähäriskisessä terveessä kohortissa, jolle tehdään keisarileikkaus.

Protokolla:

Lyhyt tutkimuspöytäkirja Institutional Review Boardin (IRB) hyväksynnän saamisen jälkeen potilaat jaetaan satunnaisesti saamaan joko IV ketorolakia 30 mg (n=15) tai normaalia suolaliuosta (n=15) ennalta määrätyn satunnaistussekvenssin perusteella. Jokaisen potilaan tehtävät säilytetään suljetuissa läpinäkymättömissä kirjekuorissa. Saatuaan kirjallisen suostumuksen tutkimukseen osallistumaton anestesiologi avaa kirjekuoren ja valmistaa tutkimuslääkkeen. Potilas ja tutkimuksen tutkijat sokennetaan tutkimuslääkkeelle.

Verihiutaleiden perustason määrä, hyytymisparametrit (aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT), protrombiiniaika (PT), fibrinogeeni) ja TEG-parametrit mitataan ennen leikkausta leikkauspäivänä. Tällä hetkellä saatu rutiinilaboratoriotyö vaatii 10 ml verta, kun taas tutkimukseen liittyvät testit vaativat 5,4 ml verta. Jokaiselle potilaalle tehdään joko spinaali- tai yhdistelmä-epiduraalipuudutus, joka sisältää tavallisen keisarinleikkauksen induktioannoksemme hyperbarista intratekaalista 0,75 % bupivakaiinia 1,5 ml, intratekaalista fentanyyliä 25 mikrogrammaa ja intratekaalista morfiinia 250 mikrogrammaa. Potilas siirretään makuuasentoon siten, että kohtu siirtyy vasemmalle lateraalisesti. Kun T6-sensorinen taso neulanpistoon on saavutettu, keisarinleikkaus voidaan jatkaa. Leikkauksen päätyttyä suoritetaan verihiutaleiden aggregometria- ja TEG-parametrit, jotta voidaan arvioida TEG:n leikkauksen aikana tapahtuvia muutoksia ja määrittää verihiutaleiden aggregometrian perusarvot. Tutkimusta varten otetaan tällä hetkellä yhteensä 18,9 ml verta. Selkärangan lääkityksen vaikutuksesta, mikä tarkoittaa, että potilas ei pysty täyttämään teräviä jalkojaan, potilas voi halutessaan ottaa tämän veren ja sitä seuraavan veren jaloistaan ​​tarpeettoman kivun välttämiseksi. Vain anestesiologi ottaa nämä verinäytteet ja vain, jos sopiva paikka löydetään. Suonenpoiston suorittamisen jalkojen laboratoriovedoin ei tiedetä lisäävän verikokeen aiheuttamien komplikaatioiden riskiä verrattuna yläraajoihin. Tutkimuslääkettä annetaan tapauksen päätyttyä. Verihiutaleaggregometria ja TEG-parametrit suoritetaan 10 minuuttia tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Tutkimusta varten otetaan tällä hetkellä lisää 18,9 ml verta. Kun verinäytteet on otettu, kunkin ryhmän potilaat saavat vaihtoehtoista hoitoa (eli lumeryhmä saa ketorolakia ja ketorolakki lumelääkettä), jolloin molemmat ryhmät voivat hyötyä ketorolakin analgeettisesta vaikutuksesta. Täydentävää analgesiaa annetaan normaalin postoperatiivisen kivunhallintaprotokollan mukaisesti synnytyksen ja synnytyksen aikana.

Tilastollinen analyysi: Aineiston normaaliarvo arvioidaan käyttämällä normaaliteettikäyriä ja Kolmogorov-Smirnov-testiä. Demografiset, synnytys- ja perioperatiiviset tiedot esitetään keskiarvona (SD) tai mediaanina [kvartiiliväli]. Ryhmien väliset vertailut arvioidaan käyttämällä paritonta t-testiä ja Mann-Whitney U -testiä tarvittaessa. Ryhmän sisällä ennen ja jälkeen NSAID-altistuksen muutokset arvioidaan käyttämällä paritettua t-testiä ja Wilcoxonin signed rank -testiä tarvittaessa. Myös kunkin PFA-, TEG- ja laboratorioparametrin prosentuaalinen muutos perusviivasta lasketaan.

Otoskoon perustelut: Ketorolaakin vaikutuksesta kvantitatiivisiin hyytymistutkimuksiin on saatavilla vain vähän tietoa, erityisesti synnytyspopulaatiossa. Saatavilla olevien tietojen perusteella aiemmasta tutkimuksesta, jossa tutkittiin ei-opioidisten analgeettien verihiutaleiden estoa, PFA:n sulkeutumisaikaa ≥173 sekuntia voidaan käyttää verihiutaleiden eston luokittelussa. Käyttämällä edellä mainittuja tietoja epinefriinin aiheuttamasta PFA:n sulkeutumisajasta, tutkijat arvioivat, että ennen ketorolaakille altistumista ja sen jälkeen 25 %:lla potilaista ja 70 %:lla potilaista PFA:n sulkeutumisaika pitenee. Alfa-virheen ollessa 0,05 ja beetavirheen ollessa 0,8, tutkijat arvioivat, että 18 potilaan otoskoko ryhmää kohden antaisi 80 % tehon. Lisätutkimuksissa on tutkittu ketorolakin vaikutusta verihiutaleiden aggregometriaan. Verihiutaleiden aggregometria kollageeniin väheni ketorolaakkiryhmässä ennen leikkausta lääkitystutkimuksen jälkeisiin lääketietopisteisiin (90,8 % +/- 7,6 % - 60,5 % +/- 32,5 %; P < 0,01). Alfa-virheen ollessa 0,05 ja beetavirheen ollessa 0,8 tutkijat arvioivat, että 19 potilaan otoskoko ryhmää kohden antaisi 80 % tehon.