IV Ketorolac sur la fonction plaquettaire après l'accouchement par césarienne (KetoPltAgg)

L'accouchement par césarienne est devenu l'intervention chirurgicale la plus courante aux États-Unis, avec plus de 1,2 million d'accouchements par césarienne pratiqués chaque année. Il a été démontré que l'ajout d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à un schéma analgésique post-césarienne améliore la qualité de l'analgésie post-césarienne et réduit considérablement la consommation d'opioïdes. En conséquence, moins de patients subissent des effets secondaires liés aux opioïdes tels que nausées et vomissements, troubles respiratoires, sédation et troubles de l'allaitement.

L'effet des AINS sur des volontaires sains est relativement bien décrit. Le plus souvent, les AINS inhibent la cyclooxygénase 1 liée à la membrane (COX-1), l'enzyme responsable de la production de l'agoniste plaquettaire thromboxane A2. Il en résulte finalement une inhibition de l'agrégation plaquettaire et un temps de saignement prolongé. Cependant, dans la population obstétricale, la présence et le degré d'inhibition plaquettaire après exposition aux AINS sont moins clairs. Cela a limité l'incorporation des AINS dans les protocoles d'analgésie post-partum après l'accouchement par césarienne.

Les tests d'évaluation de la fonction plaquettaire 100 (PFA), avec collagène/épinéphrine et collagène/ADP (adénosine diphosphate) comme agonistes, peuvent tester de manière fiable l'inhibition plaquettaire. Le PFA a été utilisé pour examiner les effets antiplaquettaires des inhibiteurs plaquettaires, y compris les AINS, dans des études impliquant des patientes non obstétricales. De même, l'agrégométrie plaquettaire a été utilisée pour évaluer les effets inhibiteurs plaquettaires des AINS. Il a été démontré dans de nombreuses études que la thromboélastographie (TEG) représente la force et la fonction du caillot in vivo.

Des recherches dans ce domaine sont nécessaires car les changements physiologiques de la grossesse combinés à une perte de sang chirurgicale importante et à une hémodilution lors d'une césarienne peuvent modifier l'effet sur la fonction plaquettaire maternelle. Cela est devenu plus urgent car la thromboprophylaxie post-partum est susceptible d'être plus couramment envisagée pour les patientes après un accouchement par césarienne. Dans ses directives non officielles les plus récentes, l'American Society of Regional Anesthesia déclare que les AINS ne doivent pas être utilisés avec une thromboprophylaxie après que les patients ont reçu un blocage neuraxial (application ASRA). Cependant, à notre connaissance, il existe des données limitées, utilisant uniquement le temps de saignement5, examinant l'effet inhibiteur plaquettaire potentiel des AINS dans une cohorte en bonne santé à faible risque subissant une césarienne.

Protocole:

Bref protocole d'étude Après avoir obtenu l'approbation de l'Institutional Review Board (IRB), les patients seront assignés au hasard pour recevoir soit du kétorolac IV 30 mg (n = 15) soit une solution saline normale (n = 15) en fonction d'une séquence de randomisation pré-assignée. Le devoir de chaque patient sera conservé dans des enveloppes opaques scellées. Après avoir obtenu le consentement éclairé écrit, un anesthésiste non impliqué dans l'étude ouvrira l'enveloppe et préparera le médicament à l'étude. Le patient et les investigateurs de l'étude ne connaîtront pas le médicament à l'étude.

La numération plaquettaire de base, les paramètres de coagulation (temps de thromboplastine partielle activée (APTT), temps de prothrombine (PT), fibrinogène) et les paramètres TEG seront mesurés en préopératoire le jour de la chirurgie. Les travaux de laboratoire de routine obtenus à ce moment nécessiteront 10 ml de sang, tandis que les tests liés à l'étude nécessiteront 5,4 ml. Chaque patiente subira une anesthésie péridurale rachidienne ou combinée avec notre dose d'induction césarienne standard de bupivacaïne hyperbare intrathécale à 0,75 % 1,5 ml, de fentanyl intrathécal 25 microgrammes et de morphine intrathécale 250 microgrammes. La patiente sera déplacée en décubitus dorsal avec déplacement utérin latéral gauche. Lorsqu'un niveau sensoriel T6 à la piqûre d'épingle est atteint, l'accouchement par césarienne sera autorisé à se poursuivre. À la fin de la chirurgie, l'agrégométrie plaquettaire et les paramètres TEG seront effectués pour évaluer les changements peropératoires du TEG et établir les valeurs de référence de l'agrégométrie plaquettaire. Un volume total de 18,9 ml de sang sera prélevé pour l'étude à ce moment. Sous l'effet du médicament pour la colonne vertébrale, ce qui signifie que le patient est incapable de se remplir les pieds, le patient peut choisir de faire prélever ce sang et le sang ultérieur de son pied pour éviter des douleurs inutiles. Ces prélèvements sanguins ne seraient effectués que par un anesthésiste et uniquement si un site approprié était identifié. La ponction veineuse pour les prélèvements de laboratoire dans les pieds n'est pas connue pour augmenter le risque de complications liées aux prélèvements sanguins par rapport au membre supérieur. Le médicament à l'étude sera administré à la fin du cas. L'agrégométrie plaquettaire et les paramètres TEG seront effectués 10 minutes après l'administration du médicament à l'étude. Un volume supplémentaire de 18,9 ml de sang sera prélevé pour l'étude à ce moment. Une fois les échantillons de sang obtenus, les patients de chaque groupe recevront le traitement alternatif (c'est-à-dire que le groupe placebo reçoit du kétorolac et le kétorolac reçoit un placebo), permettant aux deux groupes de bénéficier de l'effet analgésique du kétorolac. Une analgésie supplémentaire sera administrée selon un protocole standard de gestion de la douleur postopératoire pendant le travail et l'accouchement.

Analyse statistique : la normalité des données sera évaluée à l'aide de graphiques de normalité et du test de Kolmogorov-Smirnov. Les données démographiques, obstétricales et périopératoires seront présentées sous forme de moyenne (ET) ou de médiane [intervalle interquartile]. Les comparaisons entre les groupes seront évaluées à l'aide du test t non apparié et du test U de Mann-Whitney, le cas échéant. Les changements au sein du groupe avant et après l'exposition aux AINS seront évalués à l'aide du test t apparié et du test de rang signé de Wilcoxon, le cas échéant. Le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base pour chaque paramètre PFA, TEG et laboratoire sera également calculé.

Justification de la taille de l'échantillon : Il existe des données limitées sur l'effet du kétorolac sur les études quantitatives de coagulation, en particulier dans la population obstétricale. Sur la base des données disponibles d'une étude antérieure examinant l'inhibition plaquettaire des analgésiques non opioïdes, un temps de fermeture PFA ≥ 173 secondes peut être utilisé pour classer l'inhibition plaquettaire. En utilisant les données susmentionnées sur le temps de fermeture du PFA induit par l'épinéphrine, les chercheurs estiment qu'avant et après l'exposition au kétorolac, 25 % et 70 % des patients respectivement présenteraient des temps de fermeture prolongés du PFA. Avec une erreur alpha de 0,05 et une erreur bêta de 0,8, les chercheurs ont estimé qu'un échantillon de 18 patients par groupe fournirait une puissance de 80 %. Des études supplémentaires ont examiné l'effet du kétorolac sur l'aggrégométrie plaquettaire. L'aggrégométrie plaquettaire au collagène a diminué dans le groupe kétorolac entre les points de données préopératoires et post-étude (90,8 % +/- 7,6 % à 60,5 % +/- 32,5 % ; P < 0,01). Avec une erreur alpha de 0,05 et une erreur bêta de 0,8, les chercheurs ont estimé qu'un échantillon de 19 patients par groupe fournirait une puissance de 80 %.