IV Ketorolac auf die Thrombozytenfunktion nach Kaiserschnitt (KetoPltAgg)

Kaiserschnitte sind mit über 1,2 Millionen Kaiserschnitten pro Jahr zum häufigsten chirurgischen Eingriff in den USA geworden. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) zu einem analgetischen Regime nach einem Kaiserschnitt die Qualität der Analgesie nach einem Kaiserschnitt verbessert und den Opioidverbrauch deutlich reduziert. Infolgedessen erleiden weniger Patienten Opioid-bedingte Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen, Atemwegsbeeinträchtigung, Sedierung und Beeinträchtigung des Stillens.

Die Wirkung von NSAIDs auf gesunde Probanden ist relativ gut beschrieben. Am häufigsten hemmen NSAIDs die membrangebundene Cyclooxygenase 1 (COX-1), das Enzym, das für die Produktion des Thrombozytenagonisten Thromboxan A2 verantwortlich ist. Dies führt letztendlich zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation und einer verlängerten Blutungszeit. In der geburtshilflichen Population ist das Vorhandensein und der Grad der Thrombozytenhemmung nach NSAID-Exposition jedoch weniger klar. Dies hat die Aufnahme von NSAIDs in Protokolle für postpartale Analgesie nach Kaiserschnitt begrenzt.

Platelet Function Assessment 100 (PFA)-Assays mit Kollagen/Epinephrin und Kollagen/ADP (Adenosindiphosphat) als Agonisten können zuverlässig auf Thrombozytenhemmung testen. PFA wurde verwendet, um die thrombozytenaggregationshemmenden Wirkungen von Thrombozytenhemmern, einschließlich NSAIDs, in Studien mit nicht geburtshilflichen Patienten zu untersuchen. In ähnlicher Weise wurde die Blutplättchen-Aggregometrie verwendet, um die Blutplättchen-hemmenden Wirkungen von NSAIDs zu bewerten. In zahlreichen Studien wurde gezeigt, dass die Thromboelastographie (TEG) die Gerinnungsstärke und -funktion in vivo darstellt.

Forschung auf diesem Gebiet ist erforderlich, da physiologische Veränderungen der Schwangerschaft in Verbindung mit signifikantem chirurgischem Blutverlust und Blutverdünnung bei Kaiserschnitt die Wirkung auf die mütterliche Thrombozytenfunktion verändern können. Dies wird immer dringlicher, da eine postpartale Thromboseprophylaxe wahrscheinlich häufiger für Patienten nach Kaiserschnitt in Betracht gezogen wird. In ihren jüngsten inoffiziellen Richtlinien erklärt die American Society of Regional Anästhesie, dass NSAIDs nicht mit Thromboseprophylaxe verwendet werden sollten, nachdem Patienten eine neuraxiale Blockade erhalten haben (ASRA App). Nach unserem besten Wissen gibt es jedoch nur begrenzte Daten, die nur die Blutungszeit verwenden5, die die potenzielle plättchenhemmende Wirkung von NSAIDs in einer gesunden Kohorte mit geringem Risiko untersuchen, die sich einem Kaiserschnitt unterzieht.

Protokoll:

Kurzes Studienprotokoll Nach Erhalt der Genehmigung des Institutional Review Board (IRB) werden die Patienten randomisiert entweder Ketorolac 30 mg i.v. (n=15) oder normaler Kochsalzlösung (n=15) basierend auf einer vorab zugewiesenen Randomisierungssequenz zugeteilt. Der Auftrag für jeden Patienten wird in versiegelten undurchsichtigen Umschlägen aufbewahrt. Nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung öffnet ein Anästhesist, der nicht an der Studie beteiligt ist, den Umschlag und bereitet das Studienmedikament vor. Der Patient und die Prüfärzte der Studie werden gegenüber dem Studienmedikament verblindet.

Baseline-Thrombozytenzahl, Gerinnungsparameter (aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), Prothrombinzeit (PT), Fibrinogen) und TEG-Parameter werden präoperativ am Tag der Operation gemessen. Zu diesem Zeitpunkt durchgeführte routinemäßige Laborarbeiten erfordern 10 ml Blut, während studienbezogene Tests 5,4 ml erfordern. Jeder Patient wird entweder einer spinalen oder einer kombinierten spinalen Epiduralanästhesie mit unserer Standard-Kaiserschnitt-Einleitungsdosis von hyperbarem intrathekalem 0,75 % Bupivacain 1,5 ml, intrathekalem Fentanyl 25 Mikrogramm und intrathekalem Morphin 250 Mikrogramm unterzogen. Die Patientin wird in die Rückenlage mit linker lateraler Uterusverlagerung gebracht. Wenn ein sensorisches T6-Niveau für Nadelstiche erreicht ist, darf der Kaiserschnitt fortgesetzt werden. Nach Abschluss der Operation werden Thrombozyten-Aggregometrie und TEG-Parameter durchgeführt, um intraoperative Veränderungen der TEG zu beurteilen und die Thrombozyten-Aggregometrie-Basiswerte zu ermitteln. Für die Studie wird zu diesem Zeitpunkt ein Gesamtvolumen von 18,9 ml Blut entnommen. Unter der Wirkung des Wirbelsäulenmedikaments, was bedeutet, dass der Patient nicht in der Lage ist, seine Füße scharf zu füllen, kann der Patient sich dafür entscheiden, dieses Blut und das nachfolgende Blut aus seinem Fuß entnehmen zu lassen, um unnötige Schmerzen zu vermeiden. Diese Blutentnahmen würden nur von einem Anästhesisten und nur dann durchgeführt, wenn eine geeignete Stelle identifiziert wurde. Es ist nicht bekannt, dass die Durchführung einer Venenpunktion für Laborentnahmen an den Füßen das Risiko von Komplikationen durch Blutentnahmen im Vergleich zur oberen Extremität erhöht. Das Studienmedikament wird nach Abschluss des Falls verabreicht. Blutplättchenaggregometrie und TEG-Parameter werden 10 Minuten nach Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt. Für die Studie wird zu diesem Zeitpunkt ein zusätzliches Volumen von 18,9 ml Blut entnommen. Nachdem Blutproben entnommen wurden, erhalten die Patienten in jeder Gruppe die alternative Therapie (dh die Placebogruppe erhält Ketorolac und Ketorolac erhält Placebo), wodurch beide Gruppen von der analgetischen Wirkung von Ketorolac profitieren können. Zusätzliche Analgesie wird gemäß einem Standardprotokoll zur postoperativen Schmerzbehandlung bei Wehen und Entbindung verabreicht.

Statistische Analyse: Die Daten werden anhand von Normalitätsdiagrammen und dem Kolmogorov-Smirnov-Test auf Normalität bewertet. Demografische, geburtshilfliche und perioperative Daten werden als Mittelwert (SD) oder Median [Interquartilsabstand] dargestellt. Vergleiche zwischen den Gruppen werden gegebenenfalls mit dem ungepaarten t-Test und dem Mann-Whitney-U-Test bewertet. Änderungen innerhalb der Gruppe vor vs. nach NSAID-Exposition werden gegebenenfalls mit dem gepaarten t-Test und dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test bewertet. Die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für jeden PFA-, TEG- und Laborparameter wird ebenfalls berechnet.

Begründung der Stichprobengröße: Es liegen begrenzte Daten zur Auswirkung von Ketorolac auf quantitative Gerinnungsstudien vor, insbesondere in der geburtshilflichen Population. Basierend auf verfügbaren Daten aus einer früheren Studie, in der die Thrombozytenhemmung von Nicht-Opioid-Analgetika untersucht wurde, kann eine PFA-Verschlusszeit von ≥ 173 Sekunden zur Klassifizierung der Thrombozytenhemmung verwendet werden. Unter Verwendung der oben erwähnten Daten zur Epinephrin-induzierten PFA-Verschlusszeit schätzen die Forscher, dass 25 % bzw. 70 % der Patienten vor und nach der Ketorolac-Exposition verlängerte PFA-Verschlusszeiten aufweisen würden. Mit einem Alpha-Fehler von 0,05 und einem Beta-Fehler von 0,8 schätzten die Forscher, dass eine Stichprobengröße von 18 Patienten pro Gruppe 80 % Power liefern würde. Weitere Studien haben die Auswirkung von Ketorolac auf die Blutplättchenaggregometrie untersucht. Die Thrombozytenaggregometrie gegenüber Kollagen war in der Ketorolac-Gruppe von den präoperativen bis zu den Datenpunkten nach der Studie verringert (90,8 % +/- 7,6 % bis 60,5 % +/- 32,5 %; p < 0,01). Bei einem Alpha-Fehler von 0,05 und einem Beta-Fehler von 0,8 schätzten die Forscher, dass eine Stichprobengröße von 19 Patienten pro Gruppe eine Aussagekraft von 80 % liefern würde.