IV Ketorolac op bloedplaatjesfunctie Post-keizersnede (KetoPltAgg)

Een keizersnede is de meest gebruikelijke chirurgische ingreep in de VS geworden, met meer dan 1,2 miljoen keizersneden per jaar. Het is aangetoond dat de toevoeging van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) aan een post-keizersnede analgetisch regime de kwaliteit van post-keizersnede-analgesie verbetert en het gebruik van opioïden aanzienlijk vermindert. Als gevolg hiervan krijgen minder patiënten opioïde-gerelateerde bijwerkingen zoals misselijkheid en braken, ademhalingsproblemen, sedatie en verminderde borstvoeding.

Het effect van NSAID's op gezonde vrijwilligers is relatief goed beschreven. Meestal remmen NSAID's membraangebonden cyclo-oxygenase 1 (COX-1), het enzym dat verantwoordelijk is voor de productie van de bloedplaatjesagonist tromboxaan A2. Dit resulteert uiteindelijk in remming van de bloedplaatjesaggregatie en verlengde bloedingstijd. In de verloskundige populatie is de aanwezigheid en mate van bloedplaatjesremming na blootstelling aan NSAID's echter minder duidelijk. Dit heeft de opname van NSAID's in protocollen voor postpartum-analgesie na een keizersnede beperkt.

Platelet Function Assessment 100 (PFA)-assays, met collageen/epinefrine en collageen/ADP (adenosinedifosfaat) als agonisten, kunnen betrouwbaar testen op remming van bloedplaatjes. PFA is gebruikt om de anti-bloedplaatjeseffecten van bloedplaatjesremmers, waaronder NSAID's, te onderzoeken in onderzoeken met niet-verloskundige patiënten. Evenzo is aggregometrie van bloedplaatjes gebruikt om de bloedplaatjesremmende effecten van NSAID's te evalueren. In tal van onderzoeken is aangetoond dat trombo-elastografie (TEG) de sterkte en functie van stolsels in vivo weergeeft.

Onderzoek op dit gebied is nodig omdat fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap in combinatie met aanzienlijk chirurgisch bloedverlies en hemodilutie bij een keizersnede het effect op de bloedplaatjesfunctie van de moeder kunnen veranderen. Dit is dringender geworden omdat postpartum tromboprofylaxe waarschijnlijk vaker wordt overwogen voor patiënten na een keizersnede. In hun meest recente niet-officiële richtlijnen stelt de American Society of Regional Anesthesia dat NSAID's niet mogen worden gebruikt bij tromboseprofylaxe nadat patiënten een neuraxiale blokkade hebben gekregen (ASRA-app). Voor zover wij weten, zijn er echter beperkte gegevens, waarbij alleen gebruik wordt gemaakt van de bloedingstijd5, waarin het potentiële bloedplaatjesremmende effect van NSAID's wordt onderzocht in een gezond cohort met een laag risico dat een keizersnede ondergaat.

Protocol:

Kort onderzoeksprotocol Na het verkrijgen van goedkeuring door de Institutional Review Board (IRB), zullen patiënten willekeurig worden toegewezen aan IV ketorolac 30 mg (n=15) of normale zoutoplossing (n=15) op basis van een vooraf toegewezen randomisatievolgorde. De opdracht voor elke patiënt wordt bewaard in verzegelde ondoorzichtige enveloppen. Na het verkrijgen van schriftelijke geïnformeerde toestemming zal een anesthesioloog die niet betrokken is bij het onderzoek de envelop openen en het onderzoeksgeneesmiddel bereiden. De patiënt en de onderzoeksonderzoekers zullen blind zijn voor het onderzoeksgeneesmiddel.

Baseline aantal bloedplaatjes, stollingsparameters (geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), protrombinetijd (PT), fibrinogeen) en TEG-parameters worden preoperatief gemeten op de dag van de operatie. Voor routinematig laboratoriumwerk dat op dit moment wordt verkregen, is 10 ml bloed nodig, terwijl voor studiegerelateerde tests 5,4 ml nodig is. Elke patiënt ondergaat spinale of gecombineerde spinale epidurale anesthesie met onze standaard keizersnede-inductiedosis van hyperbare intrathecale 0,75% bupivacaïne 1,5 ml, intrathecale fentanyl 25 microgram en intrathecale morfine 250 microgram. De patiënt wordt verplaatst naar de rugligging met linker laterale verplaatsing van de baarmoeder. Wanneer een T6-sensorisch niveau tot speldenprik is bereikt, mag een keizersnede doorgaan. Aan het einde van de operatie zullen bloedplaatjesaggregatie- en TEG-parameters worden uitgevoerd om te beoordelen op intraoperatieve veranderingen in TEG en om basiswaarden voor bloedplaatjesaggregatie vast te stellen. Op dit moment zal een totaal volume van 18,9 ml bloed worden afgenomen voor het onderzoek. Terwijl hij onder invloed is van de spinale medicatie, wat betekent dat de patiënt niet in staat is om scherpe voeten te vullen, kan de patiënt ervoor kiezen om dit bloed en het daaropvolgende bloed uit zijn voet te laten trekken om onnodige pijn te voorkomen. Deze bloedafnames zouden alleen worden uitgevoerd door een anesthesioloog en alleen als er een geschikte plaats was geïdentificeerd. Het is niet bekend dat het uitvoeren van venapuctuur voor laboratoriumtrekkingen in de voeten het risico op complicaties door bloedafname verhoogt in vergelijking met de bovenste extremiteit. Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden toegediend na voltooiing van de casus. Bloedplaatjesaggregometrie en TEG-parameters worden 10 minuten na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel uitgevoerd. Op dit moment zal een extra volume van 18,9 ml bloed worden afgenomen voor het onderzoek. Nadat er bloedmonsters zijn genomen, krijgen patiënten in elke groep de alternatieve therapie (dwz de placebogroep krijgt ketorolac en ketorolac krijgt placebo), waardoor beide groepen kunnen profiteren van het analgetische effect van ketorolac. Aanvullende analgesie zal worden toegediend volgens een standaardprotocol voor postoperatieve pijnbeheersing bij bevalling en bevalling.

Statistische analyse: gegevens worden beoordeeld op normaliteit met behulp van normaliteitsplots en de Kolmogorov-Smirnov-test. Demografische, verloskundige en perioperatieve gegevens worden weergegeven als gemiddelde (SD) of mediaan [interkwartielafstand]. Vergelijkingen tussen groepen zullen worden beoordeeld met behulp van de ongepaarde t-test en de Mann-Whitney U-test, indien van toepassing. Veranderingen in blootstelling aan NSAID's binnen de groep vóór vs. na worden beoordeeld met behulp van de gepaarde t-test en de door Wilcoxon ondertekende rangtest, indien van toepassing. De procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor elke PFA-, TEG- en laboratoriumparameter wordt ook berekend.

Rechtvaardiging van de steekproefomvang: er zijn beperkte gegevens over het effect van ketorolac op kwantitatieve stollingsonderzoeken, met name bij de verloskundige populatie. Op basis van beschikbare gegevens uit een eerdere studie waarin remming van bloedplaatjes door niet-opioïde analgetica werd onderzocht, kan een PFA-sluitingstijd ≥173 seconden worden gebruikt om remming van bloedplaatjes te classificeren. Gebruikmakend van de bovengenoemde gegevens over door epinefrine geïnduceerde PFA-sluitingstijd, schatten de onderzoekers dat, voor en na blootstelling aan ketorolac, respectievelijk 25% en 70% van de patiënten verlengde PFA-sluitingstijden zouden vertonen. Met een alfafout van 0,05 en een bètafout van 0,8 schatten de onderzoekers dat een steekproef van 18 patiënten per groep 80% power zou opleveren. Aanvullende studies hebben het effect van ketorolac op de aggregometrie van bloedplaatjes onderzocht. Bloedplaatjesaggregatie naar collageen was verminderd in de ketorolac-groep van preoperatieve tot poststudie geneesmiddeldatapunten (90,8% +/- 7,6% tot 60,5% +/- 32,5%; P < 0,01). Met een alfafout van 0,05 en een bètafout van 0,8 schatten de onderzoekers dat een steekproef van 19 patiënten per groep 80% power zou opleveren.