IV Ketorolac na funkci krevních destiček po porodu císařským řezem (KetoPltAgg)

Císařský řez se stal nejběžnějším chirurgickým zákrokem v USA, s více než 1,2 milionu porodů císařským řezem ročně. Bylo prokázáno, že přidání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) k analgetickému režimu po císařském řezu zlepšuje kvalitu analgezie po císařském řezu a výrazně snižuje spotřebu opioidů. Výsledkem je, že méně pacientů trpí vedlejšími účinky souvisejícími s opioidy, jako je nevolnost a zvracení, respirační potíže, sedace a zhoršené kojení.

Účinek NSAID na zdravé dobrovolníky je poměrně dobře popsán. Nejčastěji NSAID inhibují membránově vázanou cyklooxygenázu 1 (COX-1), enzym odpovědný za produkci tromboxanu A2, agonisty krevních destiček. To nakonec vede k inhibici agregace krevních destiček a prodloužení doby krvácení. V porodnické populaci je však přítomnost a stupeň inhibice krevních destiček po expozici NSAID méně jasný. To omezilo začlenění NSAID do protokolů pro poporodní analgezii po porodu císařským řezem.

Testy Platelet Function Assessment 100 (PFA) s kolagenem/epinefrinem a kolagenem/ADP (adenosindifosfát) jako agonisty mohou spolehlivě testovat inhibici krevních destiček. PFA byla použita ke zkoumání protidestičkových účinků inhibitorů krevních destiček včetně NSAID ve studiích zahrnujících pacientky bez porodu. Podobně byla k hodnocení inhibičních účinků NSAID na krevní destičky použita agregometrie krevních destiček. V četných studiích bylo prokázáno, že tromboelastografie (TEG) představuje sílu a funkci sraženiny in vivo.

Výzkum v této oblasti je potřebný, protože fyziologické změny těhotenství v kombinaci s významnou chirurgickou ztrátou krve a hemodilucí při porodu císařským řezem mohou změnit účinek na funkci krevních destiček matky. To se stalo naléhavější, protože poporodní tromboprofylaxe bude pravděpodobně častěji zvažována u pacientek po porodu císařským řezem. Ve svých nejnovějších neoficiálních pokynech Americká společnost pro regionální anestezii uvádí, že NSAID by se neměla používat s tromboprofylaxí poté, co pacienti dostali neurální blokádu (ASRA App). Podle našich nejlepších znalostí však existují omezené údaje, které využívají pouze dobu krvácení,5 zkoumající potenciální inhibiční účinek NSAID na krevní destičky u nízkorizikové zdravé kohorty podstupující porod císařským řezem.

Protokol:

Stručný protokol studie Po získání souhlasu Institutional Review Board (IRB) budou pacienti náhodně rozděleni do skupin, které budou dostávat buď IV ketorolac 30 mg (n=15) nebo normální fyziologický roztok (n=15) na základě předem určené randomizační sekvence. Úkol pro každého pacienta bude uložen v zapečetěných neprůhledných obálkách. Po získání písemného informovaného souhlasu anesteziolog, který není zapojen do studie, otevře obálku a připraví studovaný lék. Pacient a výzkumní pracovníci studie budou vůči studovanému léčivu zaslepeni.

Výchozí počet krevních destiček, koagulační parametry (aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), protrombinový čas (PT), fibrinogen) a parametry TEG budou měřeny předoperačně v den operace. Běžná laboratorní práce získaná v tomto okamžiku bude vyžadovat 10 ml krve, zatímco testy související se studií budou vyžadovat 5,4 ml. Každý pacient podstoupí buď spinální nebo kombinovanou spinální epidurální anestezii s naší standardní indukční dávkou pro císařský řez hyperbarickým intratekálním 0,75% bupivakainem 1,5 ml, intratekálním fentanylem 25 mikrogramů a intratekálním morfinem 250 mikrogramů. Pacientka bude přemístěna do polohy na zádech s levým laterálním posunem dělohy. Když je dosaženo senzorické úrovně T6 k píchnutí špendlíkem, bude umožněno porodu císařským řezem. Po dokončení operace bude provedena agregometrie trombocytů a parametry TEG za účelem posouzení intraoperačních změn TEG a stanovení výchozích hodnot agregometrie trombocytů. V tuto chvíli bude pro studii odebrán celkový objem 18,9 ml krve. Zatímco pod účinkem medikace na páteř, což znamená, že pacient není schopen naplnit nohy ostře, může se pacient rozhodnout nechat si tuto krev a následnou krev odebrat z nohy, aby se vyhnul zbytečné bolesti. Tyto odběry krve by prováděl pouze anesteziolog a pouze v případě, že by bylo identifikováno vhodné místo. Není známo, že by provádění venepunkce pro laboratorní odběry v nohou zvyšovalo riziko komplikací z odběrů krve ve srovnání s horní končetinou. Studovaný lék bude podán po dokončení případu. Agregometrie krevních destiček a parametry TEG se provedou 10 minut po podání studovaného léčiva. V tuto chvíli bude pro studii odebrán další objem 18,9 ml krve. Po odebrání vzorků krve dostanou pacienti v každé skupině alternativní terapii (tj. skupina s placebem dostává ketorolak a ketorolac dostává placebo), což umožňuje oběma skupinám těžit z analgetického účinku ketorolaku. Doplňková analgezie bude podávána podle standardního protokolu zvládání pooperační bolesti při porodu a porodu.

Statistická analýza: Data budou hodnocena z hlediska normality pomocí grafů normality a Kolmogorov-Smirnovova testu. Demografické, porodnické a perioperační údaje budou prezentovány jako průměr (SD) nebo medián [interkvartilní rozmezí]. Srovnání mezi skupinami bude hodnoceno pomocí nepárového t testu a Mann-Whitneyho U testu, kde je to vhodné. Změny v rámci skupiny před vs. po expozici NSAID budou posouzeny pomocí párového t testu a testu Wilcoxon sign rank, kde je to vhodné. Vypočítá se také procentuální změna od výchozí hodnoty pro každý parametr PFA, TEG a laboratorní.

Zdůvodnění velikosti vzorku: Existují omezené údaje o vlivu ketorolaku na kvantitativní koagulační studie, zejména v porodnické populaci. Na základě dostupných údajů z předchozí studie zkoumající inhibici trombocytů neopioidními analgetiky lze pro klasifikaci inhibice trombocytů použít dobu uzavření PFA ≥173 sekund. S použitím výše uvedených údajů o době uzavření PFA vyvolané adrenalinem vědci odhadují, že před expozicí ketorolaku a po ní by 25 % a 70 % pacientů vykazovalo prodloužené doby uzavření PFA. S chybou alfa 0,05 a chybou beta 0,8 vyšetřovatelé odhadli, že velikost vzorku 18 pacientů na skupinu poskytne 80 % energie. Další studie zkoumaly vliv ketorolaku na agregometrii krevních destiček. Agregometrie krevních destiček ke kolagenu byla snížena ve skupině s ketorolakem od předoperačních do postudijních údajů o léčivu (90,8 % +/- 7,6 % až 60,5 % +/- 32,5 %; P < 0,01). S chybou alfa 0,05 a chybou beta 0,8 vyšetřovatelé odhadli, že vzorek o velikosti 19 pacientů na skupinu poskytne 80 % energie.