IV Ketorolac på blodplatefunksjon etter keisersnitt (KetoPltAgg)

Keisersnitt har blitt den vanligste kirurgiske prosedyren i USA, med over 1,2 millioner keisersnitt utført hvert år. Tilsetning av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) til et smertestillende regime etter keisersnitt har vist seg å forbedre kvaliteten på analgesi etter keisersnitt og redusere opioidforbruket markant. Som et resultat får færre pasienter opioidrelaterte bivirkninger som kvalme og oppkast, respiratorisk kompromittering, sedasjon og svekket amming.

Effekten av NSAIDs på friske frivillige er relativt godt beskrevet. Oftest hemmer NSAIDs membranbundet cyklooksygenase 1 (COX-1), enzymet som er ansvarlig for produksjonen av blodplateagonisten tromboksan A2. Dette resulterer til slutt i hemming av blodplateaggregering og forlenget blødningstid. I den obstetriske befolkningen er imidlertid tilstedeværelsen og graden av blodplatehemming etter NSAID-eksponering mindre tydelig. Dette har begrenset inkorporeringen av NSAIDs i protokoller for postpartum analgesi etter keisersnitt.

Blodplatefunksjonsvurdering 100 (PFA) analyser, med kollagen/epinefrin og kollagen/ADP (adenosin difosfat) som agonister, kan pålitelig teste for blodplatehemming. PFA har blitt brukt til å undersøke anti-blodplateeffektene av blodplatehemmere inkludert NSAIDs i studier som involverer ikke-obstetriske pasienter. På samme måte har blodplateaggregometri blitt brukt for å evaluere de blodplatehemmende effektene av NSAIDs. Tromboelastografi (TEG) har vist seg i en rekke studier å representere in vivo koagelstyrke og funksjon.

Forskning på dette feltet er nødvendig ettersom fysiologiske endringer i svangerskapet kombinert med betydelig kirurgisk blodtap og hemodilusjon ved keisersnitt kan endre effekten på mors blodplatefunksjon. Dette har blitt mer presserende ettersom tromboprofylakse etter fødsel sannsynligvis vil bli mer vanlig vurdert for pasienter etter keisersnitt. I sine siste uoffisielle retningslinjer sier American Society of Regional Anesthesia at NSAIDs ikke skal brukes sammen med tromboprofylakse etter at pasienter har mottatt nevraksial blokade (ASRA App). Så vidt vi vet, er det imidlertid begrensede data, kun ved bruk av blødningstid5, som undersøker den potensielle blodplatehemmende effekten av NSAIDs i en lavrisiko-frisk kohort som gjennomgår keisersnitt.

Protokoll:

Kort studieprotokoll Etter å ha oppnådd godkjenning fra Institutional Review Board (IRB), vil pasienter bli tilfeldig tildelt enten IV ketorolac 30 mg (n=15) eller normal saltvann (n=15) basert på en forhåndstildelt randomiseringssekvens. Oppgaven for hver pasient vil bli oppbevart i forseglede ugjennomsiktige konvolutter. Etter å ha innhentet skriftlig informert samtykke, vil en anestesilege som ikke er involvert i studien åpne konvolutten og forberede studiemedikamentet. Pasienten og studieforskerne vil bli blindet for studiemedikamentet.

Baseline antall blodplater, koagulasjonsparametere (aktivert partiell tromboplastintid (APTT), protrombintid (PT), fibrinogen) og TEG-parametere vil bli målt preoperativt på operasjonsdagen. Rutinemessig laboratoriearbeid oppnådd på dette tidspunktet vil kreve 10 ml blod, mens studierelaterte tester vil kreve 5,4 ml. Hver pasient vil gjennomgå enten spinal eller kombinert spinal epidural anestesi med vår standard keisersnitt induksjonsdose av hyperbar intratekal 0,75 % bupivakain 1,5 ml, intratekal fentanyl 25 mikrogram og intratekal morfin 250 mikrogram. Pasienten vil bli flyttet til liggende stilling med venstre lateral livmorforskyvning. Når et T6 sensorisk nivå til nålestikk er oppnådd, vil keisersnitt få fortsette. Ved fullføring av operasjonen vil blodplateaggregometri og TEG-parametere bli utført for å vurdere for intraoperative endringer i TEG og etablere baseline-verdier for blodplateaggregometri. Et totalt volum på 18,9 ml blod vil bli trukket ut for studien på dette tidspunktet. Mens under effekten av spinal medisinering, noe som betyr at pasienten ikke er i stand til å fylle skarpt i føttene, kan pasienten velge å få dette blodet og det påfølgende blodet tappet fra foten for å unngå unødvendig smerte. Disse blodprøvene vil bare bli utført av en anestesilege og bare hvis et passende sted ble identifisert. Å utføre venepunktur for laboratorietrekking i føttene er ikke kjent for å øke risikoen for komplikasjoner fra blodprøver sammenlignet med overekstremiteten. Studiemedikamentet vil bli administrert etter ferdigstillelse av saken. Blodplateaggregometri og TEG-parametere vil bli utført 10 minutter etter administrering av studiemedisin. Et ekstra volum på 18,9 ml blod vil bli trukket ut for studien på dette tidspunktet. Etter at blodprøver er tatt, vil pasienter i hver gruppe motta den alternative behandlingen (dvs. placebogruppen får ketorolac og ketorolac får placebo), slik at begge gruppene kan dra nytte av den smertestillende effekten av ketorolac. Supplerende analgesi vil bli administrert i henhold til en standard postoperativ smertebehandlingsprotokoll ved fødsel og fødsel.

Statistisk analyse: Data vil bli vurdert for normalitet ved bruk av normalitetsplott og Kolmogorov-Smirnov-testen. Demografiske, obstetriske og perioperative data vil bli presentert som gjennomsnitt (SD) eller median [interkvartilt område]. Sammenligninger mellom grupper vil bli vurdert ved å bruke den uparrede t-testen og Mann-Whitney U-testen, der det er aktuelt. Endringer innen gruppe før og etter NSAID-eksponering vil bli vurdert ved å bruke den sammenkoblede t-testen og Wilcoxon signerte rangeringstest, der det er aktuelt. Den prosentvise endringen fra baseline for hver PFA-, TEG- og laboratorieparameter vil også bli beregnet.

Begrunnelse for prøvestørrelse: Det er begrensede data om påvirkning av ketorolac på kvantitative koagulasjonsstudier, spesielt i den obstetriske befolkningen. Basert på tilgjengelige data fra en tidligere studie som undersøkte blodplatehemming av ikke-opioide analgetika, kan en PFA-lukketid ≥173 sekunder brukes til å klassifisere blodplatehemming. Ved å bruke de nevnte dataene om epinefrin-indusert PFA-lukketid, anslår forskerne at før og etter ketorolac-eksponering, henholdsvis 25 % og 70 % pasienter vil ha forlengede PFA-lukketider. Med en alfafeil på 0,05 og en betafeil på 0,8 estimerte etterforskerne at en prøvestørrelse på 18 pasienter per gruppe ville gi 80 % kraft. Ytterligere studier har undersøkt effekten av ketorolac på blodplateaggregometri. Blodplateaggregometri til kollagen ble redusert i ketorolac-gruppen fra preoperativ til poststudie medikamentdatapunkter (90,8 % +/- 7,6 % til 60,5 % +/- 32,5 %; P < 0,01). Med en alfafeil på 0,05 og en betafeil på 0,8 estimerte etterforskerne at en prøvestørrelse på 19 pasienter per gruppe ville gi 80 % kraft.