Безопасность и иммуногенность интраназальной рекомбинантной сибиреязвенной вакцины с адъювантом наноэмульсии у здоровых взрослых (IN NE-rPA)
Рандомизированное, слепое, активное и плацебо-контролируемое исследование фазы 1 по сравнению доз, безопасности, переносимости и иммуногенности интраназальной адъювантной вакцины против сибирской язвы (BW-1010; rPA + 20% W805EC) у здоровых взрослых добровольцев, которым вводили назальный распылитель и пипетку С дополнительным неслепым рычагом положительного контроля
Целью этого клинического испытания является оценка безопасности и иммуногенности BW-1010.
BW-1010 представляет собой наноэмульсионный адъювантный рекомбинантный белок (rPA), который защищает от летального исхода в результате заражения сибирской язвой.
Вакцина будет вводиться интраназально (ИН) здоровым взрослым в возрасте от 18 до 49 лет.
Исследование будет проводиться на 84 добровольцах в одном центре в США.
В исследовании будут сравниваться 2 разных уровня дозы rPA (50 мкг и 100 мкг rPA) и 2 разных метода введения (распылитель и пипетка) с отрицательным контролем (физиологический раствор) и положительным контролем (инъекционная лицензированная вакцина BioThrax).
Вакцины и отрицательные контроли будут вводиться в виде 2 инъекционных доз (с интервалом в 4 недели). Положительный контроль будет состоять из 3 подкожных доз с интервалом в 2 недели. Все добровольцы будут наблюдаться в течение 1 года после последней дозы.
Изученные иммунологические результаты будут получены из сыворотки, клеток крови и носовых смывов.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
- Биологический: BW-1010: 50 мкг - распылитель - IN
- Биологический: BW-1010: 50 мкг - пипетка - IN
- Биологический: BW-1010: 100 мкг - распылитель - IN
- Биологический: BW-1010: 100 мкг - пипетка - IN
- Биологический: Солевой раствор (плацебо) - распылитель - IN
- Биологический: Солевой раствор (плацебо) - пипетка - IN
- Биологический: BioThrax (положительный контроль) - SC
Подробное описание
Это исследование представляет собой одноцентровое, рандомизированное, слепое, активное и плацебо-контролируемое исследование сравнения доз для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности BW-1010, вводимого внутримышечно с помощью распылителя Aptar Bidose или пипетки Eppendorf Electronic Repeater у здоровых людей. взрослые волонтеры. Существует дополнительная неслепая группа BioThrax, которую вводят подкожно. BioThrax включен в дизайн исследования только для обеспечения лицензированного активного контроля для сравнения иммуногенности и безопасности. Всего в исследовании примут участие 84 человека. Участники будут рандомизированы в одну из следующих 7 групп:
А) BW-1010: 50 мкг - распылитель - IN, 400 мкл; 16 участников.
B) BW-1010: 50 мкг - пипетка - IN, 400 мкл; 16 участников.
C) BW-1010: 100 мкг - распылитель - IN, 400 мкл; 16 участников.
D) BW-1010: 100 мкг - пипетка - IN, 400 мкл; 16 участников.
Д) физиологический раствор (плацебо) – распылитель – ИН, 400 мкл; 6 участников.
F) физиологический раствор (плацебо) – пипетка – IN, 400 мкл; 6 участников.
G) BioThrax (положительный контроль) - подкожно, 500 мкл; 8 участников.
Все участники, получающие тестируемый препарат или плацебо, получат две дозы вакцины с интервалом в четыре недели. Каждый из этих участников будет получать лечение интраназально с помощью распылителя Aptar Bidose или пипетки Eppendorf Electronic Repeater. Восемь участников будут рандомизированы для получения положительного контроля (вакцина BioThrax) и получат 3 дозы вакцины с интервалом в две недели.
Поскольку это первое исследование BW-1010 на людях, в общей сложности двенадцать контрольных участников получат либо тестовый образец, либо плацебо в рандомизированном порядке до введения дозы основным участникам. Четыре из 50 мкг вакцины rPA и два контрольных участника плацебо будут рандомизированы и получат дозу в первую очередь, причем не более одного участника в день с последующим наблюдением за безопасностью не менее 24 часов до регистрации следующего участника. Комитет по обзору безопасности (SRC) рассмотрит все данные о безопасности, полученные во время визита на 8-й день последнего контрольного участника, получившего дозу из этой группы, и даст разрешение на продолжение работы с участниками основного исследования 50 мкг rPA и контрольной группой 100 мкг. Четверо из контрольной группы вакцины rPA 100 мкг и два участника контрольной группы плацебо будут рандомизированы и получат дозу после проверки безопасности контрольной группы 50 мкг rPA, при этом не более одного участника в день с последующим наблюдением за безопасностью не менее 24 часов до включения в исследование. следующий участник. SRC рассмотрит все данные по безопасности, полученные во время визита на 8-й день последнего дозорного участника из этой группы, получившего дозу, и предоставит разрешение на продолжение работы с участниками основного исследования, получавшего 100 мкг rPA.
Участники будут наблюдаться на предмет безопасности и переносимости в течение 1 года после последней иммунизации.
Участников будут оценивать на выработку специфических антител в форме сывороточных нейтрализующих токсины антител (TNA) и сывороточных анти-rPA IgG на протяжении всего исследования до завершающего визита.
Поскольку это интраназальная вакцина, и ожидается, что иммунный ответ будет отличаться от ответа на стандартные родительские вакцины, участники будут протестированы через 10 дней после последней дозы на наличие rPA-специфического цитокина на Т-клетках (IFN-α, IL-5). и IL-17) и rPA-специфические IgG и Ig-A на В-клетках. Назальный смыв также проверяют на общий IgA и rPA-специфические IgG и IgA.
Анализ безопасности и иммуногенности будет включать всех рандомизированных участников. Анализ позволит сравнить разные уровни доз, разные способы введения. Участников, получивших BW-1010, будут сравнивать с участниками, получившими отрицательный контроль солевого раствора и положительный контроль BioThrax.
Влияние отключения COVID-19 на клинические испытания:
После того, как большинство субъектов, получивших дозу 50 мкг, получили только одну из двух запланированных иммунизаций, был введен режим самоизоляции в связи с пандемией Covid-19, и они не могли пройти вторую иммунизацию. В результате этого после того, как COVID был выпущен, субъекты, участвовавшие в клиническом испытании, были разделены на 2 когорты:
- Когорта 1: Субъекты из основных групп Sentinel и 50 мкг, которые получили 2 или 1 иммунизацию до введения ограничений на пребывание дома в связи с COVID-19. За исключением посещений, прерванных из-за COVID, эти субъекты продолжат оценку безопасности во время своих первоначально запланированных посещений. В связи с неполным календарем прививок иммунологическое тестирование проводиться не будет.
Когорта 2: это субъекты, которые не были зачислены до воздействия Covid-19. Чтобы сохранить достаточную мощность для выявления критических проблем безопасности в клинических испытаниях, эти оставшиеся 43 субъекта будут рандомизированы для получения дозы rPA 100 мкг или плацебо (с помощью пипетки или распылителя) или BioThrax. Никакие дополнительные дозы 50 мкг rPA не будут вводиться. Эти 43 предмета будут следовать первоначальному плану обучения:
- Иммунизация на неделе 0 и неделе 4 (+ неделя 2 для BioThrax).
- Последующие недели 1, 5,5, 8, 12, 28 и 56 для безопасности и иммуногенности.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Kansas
-
Lenexa, Kansas, Соединенные Штаты, 66219
- Johnson County Clin-Trial
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- От 18 до 49 лет включительно.
- Женщины детородного возраста должны быть некормящими и небеременными, что подтверждается отрицательным тестом на беременность в сыворотке, проводимым при скрининге, и отрицательным тестом на беременность в моче, проводимым в месте в течение 24 часов перед каждым введением вакцины.
Женщины должны быть либо:
- Хирургически стерильно. Хирургическая стерилизация включает гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию, перевязку маточных труб или успешные другие постоянные методы стерилизации, такие как установка Essure® с документально подтвержденным тестом, по крайней мере через 3 месяца после процедуры, или
- По крайней мере, один год после менопаузы или
- Согласитесь использовать высокоэффективный метод гормональной контрацепции, определяемый с частотой неудач <1%, на который не влияет приверженность, например, подкожные имплантаты, высвобождающие прогестин, или ВМС, высвобождающие левоноргестрел, в течение как минимум 30 дней до иммунизации и в течение 3 месяцев после последней иммунизация. Одновременное применение барьерного метода контрацепции не требуется. или же
- При использовании умеренно эффективного метода контрацепции, определяемого частотой неудач в 5-9% в год при типичном использовании, например таблетки, трансдермальный пластырь или кольцо, высвобождающие гормоны, или инъекции инъекционных контрацептивов, содержащих только прогестин (DMPA). Необходимо одновременное использование барьерного метода контрацепции. или же
- Иметь приемлемое половое воздержание, определяемое воздержанием от гетеросексуальных контактов в течение как минимум 30 дней до иммунизации и достоверным намерением продолжать делать это в течение 3 месяцев после последней иммунизации. Надежность сексуального воздержания будет оцениваться по отношению к предпочтительному и обычному образу жизни субъекта.
- Мужчины должны дать согласие на использование презервативов с момента скрининга в течение 3 месяцев после последней иммунизации, за исключением случаев вазэктомии.
- Мужчины не должны сдавать сперму после скрининга в течение 3 месяцев после последней иммунизации.
- Здоровы, что подтверждается историей болезни, физическим осмотром, жизненно важными показателями и клиническими лабораторными исследованиями. У здоровых участников не было хронических заболеваний или острых заболеваний, которые требовали использования системных рецептурных препаратов в течение последних 30 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше.
- Понимает требования к обучению, доступен в течение необходимого периода обучения и может посещать запланированные визиты.
- Дал письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерий исключения:
- Наличие значительного острого заболевания или любого хронического заболевания.
- Наличие психического заболевания, в настоящее время нелеченной или клинически нестабильной (по мнению ИП) шизофрении, биполярного расстройства или другого психиатрического диагноза, который может повлиять на соблюдение участником требований или оценки безопасности.
- Участники с хроническим кашлем, реактивным заболеванием дыхательных путей, астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), частыми инфекциями носовых пазух, синуситом, аллергическим ринитом, назальными полипами или обструкцией, включая искривление носовой перегородки или другие серьезные анатомические аномалии носоглотки, достаточно значительные, чтобы препятствовать носовые отверстия должны быть исключены. Участники с сезонным ринитом могут быть включены, если их «сезон» не наступает в течение 3 месяцев после даты иммунизации и они в настоящее время не получают интраназальные стероиды.
- История природной сибирской язвы.
- Получение любой лицензированной или экспериментальной вакцины против сибирской язвы в любой момент жизни участника.
Участник или ближайший член семьи соответствует критериям, для которых рекомендуется или ожидается получение лицензированной вакцины против сибирской язвы, включая:
- Воздействие продуктов животного происхождения, таких как шкуры, волосы или кости, которые поступают из эндемичных по сибирской язве районов и могут быть заражены спорами Bacillus anthracis.
- Участие в диагностической или исследовательской деятельности, которая может привести к контакту со спорами B. anthracis.
- Занимание таких должностей, как ветеринары и другие лица, работающие с потенциально инфицированными животными.
- Военнослужащие, которым требуется иммунизация вакциной против сибирской язвы.
- Положительная серология на ВИЧ-1 или ВИЧ-2 или антитела к ВГС.
- Количество тромбоцитов <150 000/мм3.
- Лихорадка >100,4°С в течение одной недели после иммунизации; это считается временным исключением, так как в противном случае правомочный участник может быть иммунизирован после нормализации лихорадки. Участники должны оставаться в пределах окна проверки или пройти повторную проверку, если до регистрации прошло более 30 дней.
- История аспирации, дисфагии, нарушений глотания, инсульта или других неврологических состояний, которые могут предрасполагать участника к аспирации испытуемых образцов в дыхательные пути.
- История паралича Белла.
- Рак или лечение рака в течение 3 лет. Участники с онкологическими заболеваниями в анамнезе, у которых нет заболеваний без лечения в течение 3 лет или более, имеют право на участие. Допускаются участники с базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой, если они не присутствуют на носу или рядом с ним.
- Нарушение иммунной реактивности независимо от причины, включая сахарный диабет.
- Известное или предполагаемое активное хроническое аутовоспалительное заболевание
- Получает в настоящее время или получал в анамнезе какие-либо лекарства или методы лечения, влияющие на иммунную систему, такие как иммуноглобулин, интерферон, иммуномодуляторы, цитотоксические препараты или препараты, о которых известно, что они часто связаны со значительной органной токсичностью, или системные кортикостероиды (пероральные или инъекционные) в последние шесть (6) месяцев.
- Хроническое использование ингаляционных или интраназальных спреев, включая деконгестанты и кортикостероиды; постоянное использование этих продуктов запрещено в течение первых 12 недель исследования.
- В настоящее время является вейпером, курильщиком или потребителем табака или имеет историю вейпинга, курения или употребления табака в течение последнего года до скрининга.
- Получение или запланированное введение неисследуемой вакцины в течение 30 дней после скрининга или 60 дней после начала исследования. Будет разрешена иммунизация в экстренном порядке, например, анатоксинами столбняка, адсорбированными для взрослых (Td или Tdap). Введение исследуемой вакцины может быть отложено, если была введена неисследуемая вакцина, и она будет введена как можно скорее, как описано выше.
- Известная аллергия на любой компонент вакцины.
- Реакция аллергического и/или анафилактического типа на препараты на основе тетрациклина, инъекционные вакцины или любой из компонентов BW-1010 [соевое масло, обезвоженный спирт (безводный этанол), полисорбат 80 (твин 80) и цетилпиридиния хлорид ( CPC)] или любой из компонентов BioThrax (алюминий, хлорид бензетония или формальдегид).
- История злоупотребления наркотиками или химическими веществами за год до исследования.
- Получение любого исследуемого продукта или незарегистрированного препарата в течение 30 дней после скрининга, участие в настоящее время в любом исследовании исследуемого препарата или намерение принять участие в таком исследовании в течение последующего 12-месячного периода.
- Использование назальных рецептурных или назальных безрецептурных (OTC) препаратов в течение семи (7) дней до иммунизации.
- Получение крови или продуктов крови за восемь (8) недель до включения в исследование или запланированное получение в течение последующего 12-месячного периода.
- Донорство крови или продуктов крови в течение восьми (8) недель до скрининга или запланированное донорство в течение следующего визита на 12-й неделе.
- Острое заболевание в течение недели до иммунизации, определяемое как наличие умеренной или тяжелой болезни (как определено PI на основе истории болезни и медицинского осмотра) с лихорадкой или без нее. Для участников с легким заболеванием, таким как диарея или легкая инфекция верхних дыхательных путей с субфебрилитетом или без него, участник может пройти повторный скрининг после полного выздоровления.
- Любое состояние, которое, по мнению PI, может помешать достижению целей исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Профилактика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: NE+50µg rPA – распылитель
|
20% наноэмульсии и 50 мкг рекомбинантного защитного антигена вводят интраназально с помощью распылителя Aptar Bidose (400 мкл). Две дозы вводят с интервалом в 4 недели. |
|
Экспериментальный: NE+50µg rPA – пипетка
|
20% наноэмульсия и 50 мкг рекомбинантного защитного антигена вводятся интраназально с помощью пипетки (400 мкл). Две дозы вводят с интервалом в 4 недели. |
|
Экспериментальный: NE+100µg rPA - распылитель
|
20% наноэмульсия и 100 мкг рекомбинантного защитного антигена, вводимые интраназально с помощью распылителя Aptar Bidose (400 мкл) Две дозы вводят с интервалом в 4 недели. |
|
Экспериментальный: NE+100µg rPA - пипетка
|
20% наноэмульсия и 100 мкг рекомбинантного защитного антигена вводятся интраназально с помощью пипетки (400 мкл). Две дозы вводят с интервалом в 4 недели. |
|
Плацебо Компаратор: Солевой раствор - распылитель
|
Солевой раствор (отрицательный контроль), вводимый интраназально с помощью распылителя Aptar Bidose (400 мкл). Две дозы вводят с интервалом в 4 недели. |
|
Плацебо Компаратор: Солевой раствор - пипетка
|
Солевой раствор (отрицательный контроль) вводили интраназально пипеткой (400 мкл). Две дозы вводят с интервалом в 4 недели. |
|
Активный компаратор: БиоТракс - SC
|
Лицензированная вакцина BioThrax для подкожного введения (500 мкл). Вводят три дозы с интервалом в 2 недели. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Цели безопасности: частота предполагаемых системных и местных реакций (реактогенность и переносимость), о которых сообщается после каждой иммунизации.
Временное ограничение: До 39 дня плановое посещение.
|
Это будет проводиться в течение 2 часов наблюдения в клинике после каждой иммунизации, во время последующего звонка по телефону безопасности, проводимого через 1-3 дня после иммунизации, во время просмотра карточки-напоминания о симптомах, которая будет распространяться среди участников после иммунизации и во время 7-10-дневный визит после каждой иммунизации.
|
До 39 дня плановое посещение.
|
|
Цели безопасности: частота нежелательных явлений (НЯ)
Временное ограничение: Плановое посещение до 85-го дня.
|
Все НЯ, возникшие во время лечения, будут суммированы.
Это НЯ, которые начинаются или ухудшаются после начала первой иммунизации.
К ним относятся любые клинико-лабораторные отклонения.
|
Плановое посещение до 85-го дня.
|
|
Цели безопасности: частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ)
Временное ограничение: До 393 дня плановое посещение.
|
Нежелательное явление считается «серьезным», если оно приводит к смерти, или угрожающему жизни НЯ, или к госпитализации, или к существенному нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, или к врожденной аномалии/врожденному дефекту.
|
До 393 дня плановое посещение.
|
|
Первичные цели иммуногенности: оценить и сравнить увеличение количества нейтрализующих антител к rPA после различных вмешательств у субъектов группы 2.
Временное ограничение: День 57 и день 85 (совместная первичная конечная точка). Два момента времени будут сравниваться для определения оптимального времени пикового иммунного ответа после назальной вакцинации.
|
Используйте анализ нейтрализации сывороточного токсина (TNA), чтобы сравнить иммунный ответ в дозе rPA 100 мкг между двумя различными методами введения (распылитель Aptar Bidose и пипетка Eppendorf Electronic Repeater) BW-1010 и сравнить их с положительной контрольной группой, получающей BioThrax.
|
День 57 и день 85 (совместная первичная конечная точка). Два момента времени будут сравниваться для определения оптимального времени пикового иммунного ответа после назальной вакцинации.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Цели вторичной иммуногенности: оценить и сравнить увеличение количества антител против rPA после различных вмешательств у субъектов группы 2.
Временное ограничение: День 57 и День 85.
|
Используйте сыворотку против rPA (ELISA) для сравнения иммунного ответа на дозу rPA 100 мкг между двумя различными способами введения (распылитель Aptar Bidose и пипетка Eppendorf Electronic Repeater) BW-1010 и сравните их с положительной контрольной группой, получающей BioThrax.
|
День 57 и День 85.
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Исследовательская иммуногенность Цели: Оценить и сравнить увеличение количества нейтрализующих rPA и анти-rPA антител после различных вмешательств у субъектов группы 2.
Временное ограничение: Исходный уровень, дни 39, 197 и 393.
|
Используйте TNA сыворотки и анти-rPA (ELISA) для сравнения иммунного ответа в дозе 100 мкг между двумя различными способами введения (распылитель Aptar Bidose и пипетка Eppendorf Electronic Repeater) BW-1010 и сравните их с положительной контрольной группой, получающей BioThrax.
|
Исходный уровень, дни 39, 197 и 393.
|
|
Исследовательская иммуногенность Цели: оценить и сравнить увеличение количества антител в слизистой оболочке после различных вмешательств у субъектов группы 2.
Временное ограничение: Исходный уровень и день 39.
|
Используйте назальный смыв (NW) для оценки иммунного ответа слизистой оболочки (определяемого анти-rPA IgA, анти-rPA IgG и общего IgA слизистой оболочки в NW), чтобы сравнить иммунный ответ слизистой оболочки на дозу rPA 100 мкг между двумя различными способами введения ( распылитель Aptar Bidose и пипетку Eppendorf Electronic Repeater) BW-1010 и сравните их с группой положительного контроля, получающей BioThrax.
|
Исходный уровень и день 39.
|
|
Исследовательская иммуногенность Цели: Оценить и сравнить усиление клеточно-опосредованного иммунного ответа в РВМС после различных вмешательств у субъектов группы 2.
Временное ограничение: Исходный уровень и день 39.
|
Используйте PBMC для оценки клеточно-опосредованного иммунитета (CMI) (измеряемого с помощью T-cell ELISpot для rPA-специфических IL-17, IFN-γ и IL-5 и B-cell ELISpot для rPA-специфических IgG и IgA) для сравнения CMI ответы в дозе rPA 100 мкг между двумя различными способами введения (распылитель Aptar Bidose и пипетка Eppendorf Electronic Repeater) BW-1010 и сравните их с группой положительного контроля, получающей BioThrax.
|
Исходный уровень и день 39.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- BW1010-001
- HHSN272201600045C (Другой номер гранта/финансирования: NIAID)
- 16-0111 (Другой идентификатор: DMID Protocol Number)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .