Клиническое применение Т-клеток с химерными антигенными рецепторами в лечении CD19-позитивных рецидивирующих рефрактерных В-клеток гематологических злокачественных новообразований

Критерии включения:

• 1. На момент первоначальной диагностики возраст 18-70 лет, независимо от пола или расы.
• 2. Морфологический анализ показал, что нагрузка лимфомами составила ≥ 5%.
• 3. Расчетное время выживания > 12 недель.
• 4. Главный исследователь и лечащий врач пациента считают, что нет другого возможного и эффективного альтернативного лечения, такого как трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
• 5. Рецидивирующий/рефрактерный В-клеточный острый лимфолейкоз (все): A. объективная частота ремиссии (или) рецидива костного мозга 2 степени или выше B. рецидив костного мозга после аллогенной трансплантации стволовых клеток (ТСК), лечение ТСК более 6 месяцев и в или состоянии до реинфузии тележки-19 C. Рефрактерные пациенты (статус CR не достигается после 2 раундов стандартной химиотерапии (CR относится к нагрузке миеломы, выявленной морфологически < 5%)) D. Филадельфийская хромосома положительная (Ph +) и лечение ингибитором тирозинкиназы (ИТК) было дважды неэффективным, или ИТК не удалось поддерживать, или E. лечение аллогенной ТСК
• 6. У больных с рецидивом CD19 определяли в костном мозге или периферической крови методом проточной цитометрии в течение 3 мес до поступления.
• 7. Экспрессия CD19 на клетках лимфомы: иммуногистохимия > 15 % или проточная цитометрия > 30 %.
• 8. Функции основных органов здоровы, в том числе: A. функция почек: скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации > 60 мл/мин/1,73 м2 или скорость клиренса креатинина сыворотки в соответствии с возрастными/половыми нормами B. аланинтрансфераза (АЛТ) < в 5 раз выше нормального максимального значения для того же возраста C. билирубин < 2,0 мг/дл D. для достижения минимальной функции легких: ≤ одышка I степени и концентрация кислорода в крови в помещении > 91% E. показана эхокардиография или ангиография с несколькими воротами (MUGA) что скорость укорочения короткой оси левого желудочка (LVSF) была ≥ 28% или фракция выброса левого желудочка (LVEF) была ≥ 45%
• 9. Оценка по шкале Карновского (возраст ≥ 16 лет) ≥ 50 или оценка по зуброд-экогу ≤ 2
• 10. Подпишите письменное информированное согласие и получите согласие до проведения любого исследования.
• 11. Когда вышеуказанные другие условия соблюдены, фабрика клеточных культур должна получать свежие образцы крови от пациентов. В случае монокультурных клеток они могут быть приняты фабрикой клеточных культур только в том случае, если соответствующие тесты квалифицированы.

Критерий исключения:

• 1. Рецидив изолированных экстрамедуллярных заболеваний.
• 2. Больному сопутствует следующий генетический синдром: синдром Фанкони, синдром Костманна, синдром Швахмана или любой известный синдром миелонеудачи. Пациенты с синдромом Дауна не входят в критерии исключения
• 3. Пациенты с лимфомой/лейкемией Беркитта (т.е. пациенты со зрелыми В-клетками, положительными по поверхностному иммуноглобулину В-клеток (SIG+) и легкими цепями каппа- или лямбда-типа, морфологией Fab L3 или эктопической экспрессией myc)
• 4. Пациенты со злокачественной опухолью в анамнезе, но вылеченной карциномой кожи или шейки матки in situ, а также пациенты с неактивной опухолью не включаются в критерии исключения.
• 5. Предыдущее использование генной терапии
• 6. Предшествующее использование комбинированной терапии против CD19/CD3 или любого другого лечения против CD19.
• 7. Гепатит B или C или HBV/HCV или другая неконтролируемая инфекция на момент скрининга
• 8. Скрининг на ВИЧ-инфекцию
• 9. Острая или хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2-4 степени.
• 10. Используйте следующие препараты: A. стероид: запрещено использовать в течение 72 часов до реинфузии КТ-19, но можно использовать физиологическую лечебную дозу стероида (< 6 - 12 мг/м2/сут) или эквивалент гидрокортизона B. аллогенный клеточная терапия: инфузия донорских лимфоцитов (DLI) запрещена в течение 6 недель до реинфузии тележки-19 C. Лечение РТПХ: любое лечение РТПХ (например, ингибитор кальмодулиназы, метотрексат, микофеноловый эфир, стероид (см. выше), рапамицин, талидомид или иммунодепрессанты антитело (например, анти-CD20/TNF/IL6/IL6R)) должно быть остановлено в течение 4 недель до инфузии car-19 D. химиотерапия: I. Прием следующих препаратов следует прекратить как минимум за одну неделю до инфузии car-19, и лучше не сопровождать или следовать плану химиотерапии для элиминации лимфоцитов: гидроксимочевина, винкристин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, метотрексат < 25 мг/м2 , цитарабин < 10 мг/м2/сут, аспарагиназа; II. Прием следующих препаратов следует прекратить не менее чем за четыре недели до инфузии тележки-19: лечебная химиотерапия (например, хлорный метод) Лапин, цитарабин > 100 мг/м2, антрациклиновые препараты, циклофосфамид), химиотерапевтические препараты для клиренса лимфоцитов не включены в исключение критерии E. профилактика заболеваний центральной нервной системы (ЦНС): профилактика и лечение ЦНС должны быть прекращены по крайней мере за одну неделю до реинфузии car-19 (например, инъекция метотрексата в спинной мозг)
• 11. В отношении инфильтрации ЦНС злокачественными опухолями см. рекомендации Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) cns-3. Примечание: пациенты с заболеваниями ЦНС, прошедшие эффективное лечение, не включены в критерии исключения. Пациенты не могут участвовать в испытании препарата в течение 30 дней до скрининга.
• 12. Беременные или кормящие женщины: за 48 часов до реинфузии женщины-участницы теста должны провести тест на беременность в сыворотке или моче, и результат теста будет положительным.
• 13. Женщины детородного возраста и все мужчины не применяли эффективные методы контрацепции в течение года после трансфузии тележки-19.