Даратумумаб и ибрутиниб для лечения рецидивирующего или рефрактерного хронического лимфолейкоза, исследование DIRECT

Критерии включения:

• Диагноз B-CLL, подтвержденный проточной цитометрией и в соответствии с критериями, изложенными IWCLL/Hallek, декабрь 2008 г.

• Пациенты должны иметь рецидив или рефрактерный CLL/SLL, которые получили по крайней мере 1 предшествующую терапию против CLL/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL). (Примечание: нет верхнего предела количества линий терапии, которые пациент мог получить ранее)

  • Примечание. Для того, чтобы конкретная терапия/схема засчитывалась в число предшествующих курсов лечения, пациент должен пройти не менее 2 циклов лечения, например, пациент, который меняет режим лечения только после 1 цикла (из-за токсичности или по любой другой причине) не будет считаться, что у него было "2" предыдущих лечения

• Только когорта 1: подвергались воздействию ибрутиниба. Пациенты должны соответствовать одному из следующих критериев:

  • Они ранее лечились ибрутинибом и были отменены по любой причине (за исключением токсичности 4 степени, определенно связанной с ибрутинибом), если лечащий врач сочтет их безопасными для повторного приема ибрутиниба.
  • В настоящее время принимает ибрутиниб и имеет прогрессирующее заболевание (резистентность к ибрутинибу)
  • В настоящее время принимает ибрутиниб и не может достичь полной ремиссии после как минимум 12 циклов лечения ибрутинибом или имеет субоптимальный ответ (< частичный ответ [PR]) после 6 циклов лечения ибрутинибом
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 при регистрации
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мм^3 (получено =< 14 дней до регистрации)
• Тромбоциты >= 50 000/мм^3 (получены =< 14 дней до регистрации)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ULN) (минимально приемлемый клиренс креатинина [CLcr] > 25 мл/мин) (получено = < 14 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 мг/дл или прямой билирубин = < 1,0 мг/дл для пациентов с синдромом Жильбера (получено = < 14 дней до регистрации)
• Сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST]) и сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 3 x ULN (получено = < 14 дней до регистрации)
• Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины должны применять высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время и после исследования в соответствии с местными правилами, касающимися использования методов контроля над рождаемостью для субъектов, участвующих в клинических испытаниях. Мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время и после исследования. Для женщин эти ограничения применяются в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Для мужчин эти ограничения применяются в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

• Отрицательный тест на беременность сделан =< 14 дней до регистрации, только для лиц детородного возраста

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Дать письменное информированное согласие
• Готов вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)

Критерий исключения:

• Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые мешают субъекту подписать форму информированного согласия.
• Известно, что у пациента хроническое обструктивное заболевание легких с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50% от прогнозируемого нормального (Примечание: тестирование ОФВ1 требуется для субъектов с подозрением на хроническое обструктивное заболевание легких, и субъекты должны быть исключены, если ОФВ1 < 50% от прогнозируемой нормы)
• Известно, что пациент страдал персистирующей астмой средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет или в настоящее время имеет неконтролируемую астму любой классификации (Примечание.

• Поскольку в этом исследовании участвует исследуемый агент, чьи генотоксические, мутагенные и тератогенные эффекты на развивающийся плод и новорожденного неизвестны, любой из следующих факторов будет считать субъекта неприемлемым для исследования:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию
• Любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании, или затрудняет возможность интерпретации данных исследования.

• Использование любого другого экспериментального препарата или терапии = < 14 дней до регистрации в этом исследовании

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, принимающие низкие дозы преднизолона (=<10 мг) для лечения состояний, отличных от ХЛЛ, имеют право на участие.
• Пациенты, которые ранее не получали лечения ХЛЛ
• Пациенты с любым другим раком в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки, за исключением случаев полной ремиссии и прекращения лечения этого заболевания в течение > 3 лет)
• Пациенты, которые ранее получали даратумумаб в ходе клинических испытаний или по поводу любого другого злокачественного новообразования.
• Одновременное применение варфарина или других антагонистов витамина К
• Требуется лечение сильными модуляторами цитохрома Р450 (ингибиторами CYP3A и/или индукторами CYP3A)
• Серьезная операция = < 4 недель до регистрации

• Пациенты, которые:

  • Серопозитивный на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
  • Серопозитивный на гепатит В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. е. субъекты с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к ядерному антигену гепатита В [анти-HBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепи в реальном времени. реакция (ПЦР) измерение уровня дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса гепатита В (ВГВ). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Субъекты с серологическими данными, свидетельствующими о вакцинации против ВГВ (положительные результаты на анти-HBs как единственный серологический маркер) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ, не нуждаются в тестировании на ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
  • Серопозитивный на гепатит С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа [УВО], определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии)