Daratumumab e Ibrutinib per il trattamento della leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria, studio DIRECT

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di LLC-B, confermata dalla citometria a flusso e secondo i criteri delineati dall'IWCLL/Hallek dicembre 2008

• I pazienti devono avere una LLC/SLL recidivante o refrattaria che hanno ricevuto almeno 1 precedente terapia anti-LLC/linfoma linfocitario a piccole dimensioni (SLL). (Nota: non esiste un limite superiore al numero di linee di terapia che il paziente può aver ricevuto in precedenza)

  • Nota: affinché una particolare terapia/regime venga conteggiata nel numero di trattamenti precedenti, un paziente deve aver ricevuto almeno 2 cicli del regime, ad es. un paziente che modifica il proprio regime di trattamento dopo solo 1 ciclo (a causa di tossicità o qualsiasi altro motivo) non sarà considerato avere "2" terapie precedenti

• Solo coorte 1: esposto a ibrutinib. I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

  • Sono stati precedentemente trattati con ibrutinib e sono stati sospesi per qualsiasi motivo (tranne la tossicità di grado 4 sicuramente attribuita a ibrutinib) purché ritenuti sicuri dal medico curante per ricevere nuovamente ibrutinib
  • Attualmente in trattamento con ibrutinib e ora con malattia progressiva (ibrutinib refrattario)
  • Attualmente in trattamento con ibrutinib e non sono riusciti a raggiungere una remissione completa dopo almeno 12 cicli di trattamento con ibrutinib o hanno una risposta subottimale (< risposta parziale [PR]) dopo essere stati in trattamento con ibrutinib per 6 cicli
• I pazienti devono avere una malattia misurabile
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 al momento della registrazione
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1000/mm^3 (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Piastrine >= 50.000/mm^3 (ottenuto =< 14 giorni prima della registrazione)
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (clearance minima accettabile della creatinina [CLcr] > 25 ml/min) (ottenuta = < 14 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 mg/dL o bilirubina diretta = < 1,0 mg/dL per i pazienti con sindrome di Gilbert (ottenuta = < 14 giorni prima della registrazione)
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) e glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 3 x ULN (ottenuto = < 14 giorni prima della registrazione)
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio. Per le donne, queste restrizioni si applicano per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Per i maschi, queste restrizioni si applicano per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

• Test di gravidanza negativo effettuato =< 14 giorni prima della registrazione, solo per le persone in età fertile

  • NOTA: Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Fornire il consenso informato scritto
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato
• È noto che il paziente abbia una broncopneumopatia cronica ostruttiva con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) < 50% del valore normale previsto (Nota: il test FEV1 è richiesto per i soggetti sospettati di avere una broncopneumopatia cronica ostruttiva e i soggetti devono essere esclusi se FEV1 < 50% del normale previsto)
• Il paziente è noto per avere asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni o attualmente ha asma non controllato di qualsiasi classificazione (Nota: i soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma persistente lieve controllato sono ammessi nello studio)

• Poiché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sul feto in via di sviluppo e sul neonato sono sconosciuti, uno qualsiasi dei seguenti riterrà il soggetto non idoneo per lo studio:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o confonde la capacità di interpretare i dati dello studio

• Uso di qualsiasi altro farmaco o terapia sperimentale = < 14 giorni prima della registrazione in questo studio

  • NOTA: sono ammissibili i pazienti trattati con prednisone a basso dosaggio (=<10 mg) per il trattamento di condizioni diverse dalla CLL
• Pazienti che non hanno ricevuto alcuna terapia precedente per LLC
• Pazienti con anamnesi di qualsiasi altro tumore (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma in situ della cervice, a meno che non siano in completa remissione e fuori terapia per quella malattia da > 3 anni)
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto daratumumab in uno studio clinico o per qualsiasi altro tumore maligno
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Richiede un trattamento con potenti modulatori del citocromo P450 (inibitore del CYP3A e/o induttore del CYP3A)
• Chirurgia maggiore =<4 settimane prima della registrazione

• Pazienti che sono:

  • Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
  • Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I soggetti con infezione risolta (ovvero i soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la catena della polimerasi in tempo reale reazione (PCR) misurazione dei livelli di acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: i soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione HBV, non devono essere testati per HBV DNA mediante PCR
  • Sieropositivo per epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale)