Палбоциклиб плюс фулвестрант у женщин с положительным рецептором гормонов и отрицательным типом 2 рецептора человеческого эпидермального фактора роста, местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение ингибитором CDK4/6 в сочетании с гормональной терапией

Критерии включения:

1. Взрослые (≥ 18 лет) женщины в пре- или постменопаузе с LABC или MBC, не поддающиеся радикальному лечению с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии, с прогрессированием до ингибитора CDK4/6 в сочетании с ингибитором ароматазы или тамоксифеном в адъювантной или метастатической обстановке. Для включения в настоящее исследование пациенты должны иметь рецидив по крайней мере через 12 месяцев после последней дозы CDK4/6 в условиях адъювантной терапии или при прогрессировании после комбинированного гормонального лечения первой линии метастатического заболевания с ингибитором CDK4/6 плюс ИА или Там. сроком не менее 6 мес. Для метастатического заболевания пациенты должны достичь, по крайней мере, стабильного заболевания во время гормонального лечения первой линии с ингибитором CDK4 / 6 плюс AI или Tam, чтобы быть зачисленными в исследование.
2. В исследование могут быть включены пациенты, получающие до одной линии химиотерапии перед гормональной терапией первой линии ингибитором CDK4/6 по поводу метастатического заболевания.
3. Гистологическое подтверждение ER и / или PgR ≥ 1% и HER2-отрицательного рака молочной железы (статус IHC 0, 1+, 2+ и FISH не амплифицирован).
4. Женщины в пременопаузе: для того, чтобы иметь право на участие, они должны достичь хирургической менопаузы с двусторонней овариэктомией или облучением яичников или медикаментозной менопаузы путем лечения агонистом лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (LHRH) (LHRHa) для индукции подавления яичников.
5. Рентгенологические или объективные доказательства рецидива или прогрессирования во время или после последней системной терапии перед включением в исследование.
6. Пациенты, получавшие фулвестрант в течение ≤ 28 дней для лечения поздних стадий рака молочной железы второй линии до включения в исследование, имели право на участие.

7. Пациенты должны иметь:

   • По крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении ≥ 20 мм с помощью обычных методов визуализации или ≥ 10 мм с помощью спиральной КТ или МРТ.
   • Поражения костей: литические или смешанные (литические + склеротические) при отсутствии измеримого заболевания, как определено выше.

8. Адекватный костный мозг и коагуляция и адекватная функция органов определяются следующим образом:

   • ANC > 1000/мм3 (1,0 x 109/л);
   • Тромбоциты > 75 000/мм3 (75 x 109/л);
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (90 г/л);
   • креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или предполагаемый клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный с использованием стандартного для учреждения метода;
   • Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН (<2,5 ВГН при болезни Жильбера);
   • АСТ и/или АЛТ ≤ 3 х ВГН (≤ 5 х ВГН при наличии метастазов в печени);
   • Щелочная фосфатаза ≤2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН при наличии метастазов в костях или печени);
   • Состояние производительности ECOG≤ 2;
   • Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей терапии или хирургических процедур до степени ≤1 Национального института рака (NCI) CTCAE (за исключением алопеции).
9. Расчетная продолжительность жизни > 12 недель.
10. Пациенты должны выполнять жидкую биопсию при включении в исследование и при прогрессировании заболевания. Биопсия ткани наиболее доступного метастатического участка при включении в исследование и при прогрессировании заболевания требуется, но не является обязательной.
11. Письменное информированное согласие, полученное до любой процедуры скрининга и в соответствии с местными правилами.

Критерий исключения:

1. Пациенты со сверхэкспрессией HER2 по данным местного лабораторного тестирования (окрашивание IHC3+ или положительный результат гибридизации in situ).
2. Пациенты, получившие > 1 линии химиотерапии для лечения МРМЖ.
3. Пациенты, которые получили > 1 линии ингибитора CDK4/6 в сочетании с гормональной терапией по поводу LABC или MBC или у которых возник рецидив менее чем через 12 месяцев после окончания адъювантной терапии ингибитором CDK4/6. При метастатическом заболевании будут исключены пациенты с прогрессирующим заболеванием в течение первых 6 месяцев лечения во время терапии первой линии ингибитором CDK4/6.
4. Пациенты, получающие химиотерапию или гормональную терапию любого типа после лечения ингибитором CDK4/6 по поводу метастатического заболевания.
5. Пациенты, прервавшие предыдущее лечение ингибитором CDK4/6 из-за сердечной и/или печеночной токсичности, а не из-за прогрессирования заболевания.
6. Беременные, кормящие женщины.
7. Известная гиперчувствительность к ингибиторам CDK4/6, фулвестранту или любому из вспомогательных веществ.
8. Лучевая терапия в течение четырех недель до включения (исходный уровень/начало лечения), за исключением случаев локализованной лучевой терапии с целью обезболивания или литических поражений с риском перелома, которую затем можно завершить в течение двух недель до включения (исходный уровень/начало лечения). Пациенты должны были оправиться от токсичности лучевой терапии до включения в исследование.
9. В настоящее время получает заместительную гормональную терапию, если она не была прекращена до регистрации.

10. Пациенты, получающие сопутствующую иммуносупрессивную терапию или длительно принимающие кортикостероиды, на момент включения в исследование, за исключением случаев, описанных ниже:

    1. разрешена короткая продолжительность (<2 недель) системных кортикостероидов (например, при хронической обструктивной болезни легких, противорвотных средствах);
    2. разрешены низкие дозы кортикостероидов для лечения метастазов в головной мозг.
11. Пациенты с симптомами висцерального заболевания, нуждающиеся в неотложной терапии (например, значительная одышка, связанная с легочным лимфангиитным карциноматозом и метастазами в легкие, или клинически значимые симптоматические метастазы в печень по мнению лечащего врача).
12. Симптоматические метастазы в головной мозг.
13. Пациенты с известной серопозитивностью к ВИЧ.
14. Активный геморрагический диатез или прием пероральных антивитаминов К (за исключением низких доз варфарина, низкомолекулярного гепарина (НМГ) и ацетилсалициловой кислоты или их эквивалентов, если МНО составляет ≤ 2,0).
15. Любые тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, такие как: нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда ≤6 месяцев до включения в исследование, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия.
16. Острые и хронические, активные инфекционные заболевания.
17. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание, которые могут значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции).
18. Неспособность глотать пероральные препараты.
19. Значительное симптоматическое ухудшение функции легких.
20. Пациенты, получавшие лечение препаратами, признанными сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A (рифабутин, рифампицин, кларитромицин, кетоконазол, итроконазол, вориконазол, ритинавир, телитромицин) в течение последних 5 дней до включения в исследование.
21. История несоблюдения лечебных режимов.
22. Пациенты, отказывающиеся от жидкостной биопсии при включении в исследование и при прогрессировании заболевания.
23. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.