Palbociclib Plus Fulvestrant hos kvinder med hormonreceptorpositiv og human epidermal vækstfaktorreceptor type 2 negativ lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft tidligere behandlet med en CDK4/6-hæmmer i kombination med hormonbehandling

Inklusionskriterier:

1. Voksne (≥ 18 år) præ- eller postmenopausale kvinder med LABC eller MBC, der ikke er modtagelige for helbredende behandling ved kirurgi eller strålebehandling, udvikler sig til en CDK4/6-hæmmer i kombination med aromatasehæmmer eller tamoxifen i adjuverende eller metastaserende omgivelser. For at blive optaget i dette forsøg skal patienter have recidiv mindst efter 12 måneder fra den sidste CDK4/6-dosis i adjuverende indstilling eller ved progression fra en førstelinjes kombineret hormonbehandling for metastatisk sygdom med en CDK4/6-hæmmer plus AI eller Tam med en varighed på mindst 6 måneder. For metastatisk sygdom skal patienterne have opnået, i det mindste en stabil sygdom, mens førstelinjes hormonbehandling med en CDK4/6-hæmmer plus AI eller Tam for at blive optaget i forsøget.
2. Patienter, der modtager op til én linje kemoterapi før den første linje hormonbehandling med en CDK4/6-hæmmer for metastatisk sygdom, kan inkluderes i undersøgelsen.
3. Histologisk bekræftelse af ER og/eller PgR ≥ 1 % og HER2 negativ brystkræft (IHC status 0, 1+, 2+ og FISH ikke amplificeret).
4. Præmenopausale kvinder: For at være berettiget skal de have opnået kirurgisk overgangsalder med bilateral ooforektomi eller ovariestråling eller medicinsk overgangsalder ved behandling med en luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) agonist (LHRHa) til induktion af ovariesuppression.
5. Radiologiske eller objektive tegn på recidiv eller progression på eller efter den sidste systemiske behandling før indskrivning.
6. Patienter, der har modtaget ≤ 28 dages fulvestrant til andenlinjes avanceret brystkræftbehandling før studieindskrivning er kvalificerede.

7. Patienterne skal have:

   • Mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension ≥ 20 mm med konventionelle billedbehandlingsteknikker eller ≥ 10 mm med spiral-CT eller MR
   • Knoglelæsioner: lytiske eller blandede (lytiske + sklerotiske) i fravær af målbar sygdom som defineret ovenfor.

8. Tilstrækkelig knoglemarv og koagulation og tilstrækkelig organfunktion defineret som følger:

   • ANC > 1.000/mm3 (1,0 x 109/L);
   • Blodplader > 75.000/mm3 (75 x 109/L);
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 60 ml/min. beregnet ved brug af metodestandarden for institutionen;
   • Total serumbilirubin≤1,5 x ULN (<2,5 ULN hvis Gilberts sygdom);
   • ASAT og/eller ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede);
   • Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, hvis knogle- eller levermetastaser er til stede);
   • ECOG Performance Status≤ 2;
   • Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere terapi eller kirurgiske procedurer til National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade ≤1 (undtagen alopeci).
9. Estimeret forventet levetid på >12 uger.
10. Patienter skal udføre flydende biopsi ved studiestart og ved sygdomsprogression. Vævsbiopsi af det mest tilgængelige metastatiske sted ved studiestart og ved sygdomsprogression er påkrævet, men ikke obligatorisk.
11. Skriftligt informeret samtykke opnået før enhver screeningsprocedure og i henhold til lokale retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

1. HER2-overudtrykkende patienter ved lokal laboratorietest (IHC3+ farvning eller in situ hybridisering positiv).
2. Patienter, der modtog > 1 linje kemoterapi som behandling for MBC.
3. Patienter, der fik > 1 linje af en CDK4/6-hæmmer i kombination med hormonbehandling for LABC eller MBC, eller som har fået tilbagefald mindre end 12 måneder efter afslutningen af ​​adjuverende behandling med en CDK4/6-hæmmer. For metastatisk sygdom vil patienter med en progressiv sygdom inden for de første 6 måneder af behandlingen, mens de er i førstelinjebehandling med en CDK4/6-hæmmer, blive udelukket.
4. Patienter, der modtager kemoterapi eller enhver form for hormonbehandling efter behandling med en CDK4/6-hæmmer for metastatisk sygdom.
5. Patienter, der afbryder den tidligere behandling med CDK4/6-hæmmer for hjerte- og/eller levertoksicitet og ikke for sygdomsprogression.
6. Gravide, ammende kvinder.
7. Kendt overfølsomhed over for CDK4/6-hæmmere, fulvestrant eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
8. Strålebehandling inden for fire uger før tilmelding (baseline/behandlingsstart) undtagen i tilfælde af lokaliseret strålebehandling til analgetisk formål eller til lytiske læsioner med risiko for fraktur, som derefter kan afsluttes inden for to uger før tilmelding (baseline/behandlingsstart). Patienter skal være kommet sig efter stråleterapitoksicitet før indskrivning.
9. Modtager i øjeblikket hormonsubstitutionsbehandling, medmindre behandlingen er afbrudt før tilmeldingen.

10. Patienter, der samtidig får immunsuppressive midler eller kroniske kortikosteroider, bruger på tidspunktet for studiestart, undtagen i de tilfælde, der er beskrevet nedenfor:

    1. kort varighed (<2 uger) af systemiske kortikosteroider er tilladt (f.eks. kronisk obstruktiv lungesygdom, antiemetikum);
    2. lave doser kortikosteroider til behandling af hjernemetastase er tilladt.
11. Patienter med symptomatisk visceral sygdom, der har behov for akut sygdomskontrol (f.eks. signifikant dyspnø relateret til pulmonal lymfangitisk karcinomatose og lungemetastaser eller klinisk meningsfuld symptomatisk levermetastaser efter den behandlende investigators bedømmelse).
12. Symptomatiske hjernemetastaser.
13. Patienter med en kendt anamnese med HIV-seropositivitet.
14. Aktiv, blødende diatese eller på oral anti-vitamin K-medicin (undtagen lavdosis warfarin, lavmolekylært heparin (LMWH) og acetylsalicylsyre eller tilsvarende, så længe INR er ≤ 2,0).
15. Enhver alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand såsom: ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt ≤6 måneder før indskrivning, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi.
16. Akutte og kroniske, aktive infektionssygdomme.
17. Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingerne væsentligt (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom).
18. Manglende evne til at sluge oral medicin.
19. Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen.
20. Patienter, der behandles med lægemidler, der er anerkendt som værende stærke hæmmere eller inducere af isoenzymet CYP3A (Rifabutin, Rifampicin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itroconazol, Voriconazol, Ritinavir, Telithromycin) inden for de sidste 5 dage før indskrivning.
21. Historie om manglende overholdelse af medicinske regimer.
22. Patienter, der nægter at udføre flydende biopsi ved studiestart og sygdomsprogression.
23. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.