Palbocyklib plus fulwestrant u kobiet z rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym i z ujemnym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, wcześniej leczonych inhibitorem CDK4/6 w skojarzeniu z terapią hormonalną

Kryteria przyjęcia:

1. Dorosłe (≥ 18 lat) kobiety przed menopauzą lub po menopauzie z LABC lub MBC niekwalifikującymi się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii, z progresją do inhibitora CDK4/6 w połączeniu z inhibitorem aromatazy lub tamoksyfenem w leczeniu uzupełniającym lub w leczeniu przerzutów. Aby zostać włączonym do niniejszego badania, pacjenci muszą mieć nawrót co najmniej po 12 miesiącach od ostatniej dawki CDK4/6 w ramach leczenia uzupełniającego lub w przypadku progresji od pierwszego rzutu skojarzonego leczenia hormonalnego choroby przerzutowej inhibitorem CDK4/6 plus AI lub Tam na okres co najmniej 6 miesięcy. W przypadku choroby przerzutowej pacjenci muszą osiągnąć co najmniej stabilną chorobę podczas pierwszego rzutu leczenia hormonalnego inhibitorem CDK4/6 plus AI lub Tam, aby zostać włączeni do badania.
2. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci otrzymujący maksymalnie jedną linię chemioterapii przed pierwszą linią leczenia hormonalnego inhibitorem CDK4/6 z powodu choroby przerzutowej.
3. Histologiczne potwierdzenie ER i/lub PgR ≥ 1% i HER2-ujemnego raka piersi (status IHC 0, 1+, 2+ i FISH bez amplifikacji).
4. Kobiety przed menopauzą: aby kwalifikować się, muszą przejść menopauzę chirurgiczną z obustronnym wycięciem jajników lub naświetlaniem jajników lub menopauzą medyczną poprzez leczenie agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (LHRHa) w celu wywołania supresji czynności jajników.
5. Radiologiczne lub obiektywne dowody nawrotu lub progresji podczas lub po ostatniej terapii ogólnoustrojowej przed włączeniem do badania.
6. Pacjenci, którzy otrzymywali fulwestrant przez ≤ 28 dni w leczeniu drugiego rzutu zaawansowanego raka piersi przed włączeniem do badania, kwalifikują się.

7. Pacjenci muszą mieć:

   • Co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze ≥ 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik obrazowania lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego
   • Zmiany kostne: lityczne lub mieszane (lityczne + sklerotyczne) przy braku mierzalnej choroby, jak zdefiniowano powyżej.

8. Odpowiedni szpik kostny i krzepnięcie oraz odpowiednia czynność narządów określona w następujący sposób:

   • ANC > 1000/mm3 (1,0 x 109/l);
   • płytki krwi > 75 000/mm3 (75 x 109/l);
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (90 g/l);
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min obliczony przy użyciu metody standardowej dla danej instytucji;
   • Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5 ​​x GGN (<2,5 GGN w przypadku choroby Gilberta);
   • AspAT i/lub ALT ≤ 3 x GGN (≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby);
   • Fosfataza alkaliczna ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do kości lub wątroby);
   • Stan sprawności ECOG ≤ 2;
   • Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii lub zabiegów chirurgicznych do stopnia ≤1 według National Cancer Institute (NCI) CTCAE (z wyjątkiem łysienia).
9. Szacunkowa długość życia > 12 tygodni.
10. Pacjenci muszą wykonać płynną biopsję na początku badania i podczas progresji choroby. Biopsja tkanki najbardziej dostępnego miejsca przerzutu na początku badania i w momencie progresji choroby jest wymagana, ale nieobowiązkowa.
11. Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed jakąkolwiek procedurą przesiewową i zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z nadekspresją HER2 na podstawie lokalnych badań laboratoryjnych (dodatnie barwienie IHC3+ lub hybrydyzacja in situ).
2. Pacjenci, którzy otrzymali > 1 linię chemioterapii w leczeniu MBC.
3. Pacjenci, którzy otrzymali > 1 linię inhibitora CDK4/6 w skojarzeniu z leczeniem hormonalnym z powodu LABC lub MBC lub u których doszło do nawrotu w okresie krótszym niż 12 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego inhibitorem CDK4/6. W przypadku choroby przerzutowej wykluczeni zostaną pacjenci z postępującą chorobą w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia podczas leczenia pierwszego rzutu inhibitorem CDK4/6.
4. Pacjenci otrzymujący chemioterapię lub jakikolwiek rodzaj terapii hormonalnej po leczeniu inhibitorem CDK4/6 z powodu choroby przerzutowej.
5. Pacjenci przerywający poprzednie leczenie inhibitorem CDK4/6 z powodu toksycznego działania na serce i/lub wątrobę, a nie z powodu progresji choroby.
6. Kobiety w ciąży, karmiące piersią.
7. Znana nadwrażliwość na inhibitory CDK4/6, fulwestrant lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
8. Radioterapia w ciągu czterech tygodni przed włączeniem (linia wyjściowa/rozpoczęcie leczenia), z wyjątkiem miejscowej radioterapii w celu przeciwbólowym lub zmian litycznych z ryzykiem złamania, którą można następnie zakończyć w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem (linia wyjściowa/rozpoczęcie leczenia). Pacjenci muszą wyleczyć się z toksyczności radioterapii przed włączeniem do badania.
9. Obecnie przyjmuje hormonalną terapię zastępczą, chyba że została przerwana przed rejestracją.

10. Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki immunosupresyjne lub przewlekłe kortykosteroidy stosują w momencie włączenia do badania, z wyjątkiem przypadków opisanych poniżej:

    1. dozwolona jest krótkotrwała (<2 tyg.) kortykosteroidy ogólnoustrojowe (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, leki przeciwwymiotne);
    2. dozwolone są niskie dawki kortykosteroidów w leczeniu przerzutów do mózgu.
11. Pacjenci z objawową chorobą narządów wewnętrznych wymagających pilnej kontroli choroby (np. znaczna duszność związana z rakiem naczyń limfatycznych płuc i przerzutami do płuc lub klinicznie istotnymi objawowymi przerzutami do wątroby w ocenie prowadzącego badacza).
12. Objawowe przerzuty do mózgu.
13. Pacjenci ze znaną historią seropozytywności HIV.
14. Czynna skaza krwotoczna lub doustne leki antywitaminowe (z wyjątkiem małych dawek warfaryny, heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) i kwasu acetylosalicylowego lub jego odpowiednika, o ile INR wynosi ≤ 2,0).
15. Wszelkie ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia, takie jak: niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed włączeniem do badania, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca.
16. Ostre i przewlekłe, aktywne choroby zakaźne.
17. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania).
18. Niemożność połknięcia leków doustnych.
19. Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc.
20. Pacjenci leczeni lekami uznanymi za silne inhibitory lub induktory izoenzymu CYP3A (ryfabutyna, ryfampicyna, klarytromycyna, ketokonazol, itrokonazol, worykonazol, rytinawir, telitromycyna) w ciągu ostatnich 5 dni przed włączeniem do badania.
21. Historia nieprzestrzegania reżimów lekarskich.
22. Pacjenci odmawiający wykonania płynnej biopsji na początku badania i progresji choroby.
23. Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.