Palbociclibe Mais Fulvestranto em Mulheres com Receptor Hormonal Positivo e Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico Humano Tipo 2 Negativo Câncer de Mama Localmente Avançado ou Metastático Tratado Anteriormente com um Inibidor CDK4/6 em Combinação com Terapia Hormonal

Critério de inclusão:

1. Mulheres adultas (≥ 18 anos de idade) na pré ou pós-menopausa com LABC ou MBC não passíveis de tratamento curativo por cirurgia ou radioterapia, progredindo para um inibidor de CDK4/6 em combinação com inibidor de aromatase ou tamoxifeno no cenário adjuvante ou metastático. Para serem incluídos no presente estudo, os pacientes devem ter recaído pelo menos 12 meses após a última dosagem de CDK4/6 no cenário adjuvante ou na progressão de um tratamento hormonal combinado de primeira linha para doença metastática com um inibidor de CDK4/6 mais AI ou Tam com duração de, no mínimo, 6 meses. Para doença metastática, os pacientes devem ter atingido, pelo menos, uma doença estável durante o tratamento hormonal de primeira linha com um inibidor de CDK4/6 mais AI ou Tam para serem incluídos no estudo.
2. Os pacientes que recebem até uma linha de quimioterapia antes do tratamento hormonal de primeira linha com um inibidor de CDK4/6 para doença metastática podem ser incluídos no estudo.
3. Confirmação histológica de ER e/ou PgR ≥ 1% e câncer de mama HER2 negativo (status IHC 0, 1+, 2+ e FISH não amplificado).
4. Mulheres na pré-menopausa: para serem elegíveis, devem ter alcançado a menopausa cirúrgica com ooforectomia bilateral ou radiação ovariana ou menopausa médica por tratamento com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (LHRHa) para indução da supressão ovariana.
5. Evidência radiológica ou objetiva de recorrência ou progressão na ou após a última terapia sistêmica antes da inscrição.
6. Pacientes que receberam ≤ 28 dias de fulvestrant para tratamento de câncer de mama avançado de segunda linha antes da inscrição no estudo são elegíveis.

7. Os pacientes devem ter:

   • Pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão ≥ 20 mm com técnicas de imagem convencionais ou ≥ 10 mm com TC espiral ou RM
   • Lesões ósseas: líticas ou mistas (líticas + escleróticas) na ausência de doença mensurável conforme definido acima.

8. Medula óssea e coagulação adequadas e função adequada dos órgãos definidos da seguinte forma:

   • CAN > 1.000/mm3 (1,0 x 109/L);
   • Plaquetas > 75.000/mm3 (75 x 109/L);
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 ml/min calculada pelo método padrão da instituição;
   • Bilirrubina sérica total≤1,5 x LSN (<2,5 LSN se doença de Gilbert);
   • AST e/ou ALT≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas);
   • Fosfatase alcalina ≤2,5 x LSN (≤ 5 x LSN se houver metástases ósseas ou hepáticas);
   • Estado de Desempenho ECOG≤ 2;
   • Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de terapia anterior ou procedimentos cirúrgicos para o Instituto Nacional do Câncer (NCI) CTCAE Grau ≤1 (exceto alopecia).
9. Expectativa de vida estimada de > 12 semanas.
10. Os pacientes devem realizar biópsia líquida no início do estudo e na progressão da doença. A biópsia de tecido do local metastático mais acessível no início do estudo e na progressão da doença é necessária, mas não obrigatória.
11. Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento de triagem e de acordo com as diretrizes locais.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com superexpressão de HER2 por testes laboratoriais locais (coloração IHC3+ ou hibridização in situ positiva).
2. Pacientes que receberam > 1 linha de quimioterapia como tratamento para MBC.
3. Pacientes que receberam > 1 linha de um inibidor de CDK4/6 em combinação com tratamento hormonal para LABC ou MBC ou que tiveram recaída em menos de 12 meses do final do tratamento adjuvante com um inibidor de CDK4/6. Para doença metastática, serão excluídos os pacientes com doença progressiva nos primeiros 6 meses de tratamento durante a terapia de primeira linha com um inibidor de CDK4/6.
4. Pacientes recebendo quimioterapia ou qualquer tipo de terapia hormonal após o tratamento com um inibidor de CDK4/6 para doença metastática.
5. Pacientes que interromperam o tratamento anterior com inibidor de CDK4/6 por toxicidade cardíaca e/ou hepática e não por progressão da doença.
6. Mulheres grávidas, lactantes.
7. Hipersensibilidade conhecida aos inibidores de CDK4/6, fulvestranto ou a qualquer um dos excipientes.
8. Radioterapia dentro de quatro semanas antes da inscrição (linha de base/início do tratamento), exceto no caso de radioterapia localizada para fins analgésicos ou para lesões líticas com risco de fratura, que pode ser concluída dentro de duas semanas antes da inscrição (linha de base/início do tratamento). Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades de radioterapia antes da inscrição.
9. Atualmente recebendo terapia de reposição hormonal, a menos que descontinuada antes da inscrição.

10. Pacientes recebendo agentes imunossupressores concomitantes ou uso crônico de corticosteroides, no momento da entrada no estudo, exceto nos casos descritos abaixo:

    1. curta duração (<2 semanas) de corticosteróides sistêmicos é permitida (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, antiemético);
    2. doses baixas de corticosteroides para tratamento de metástases cerebrais são permitidas.
11. Pacientes com doença visceral sintomática que necessitam de controle urgente da doença (por exemplo, dispneia significativa relacionada a carcinomatose linfangítica pulmonar e metástases pulmonares ou metástase hepática sintomática clinicamente significativa a critério do investigador responsável pelo tratamento).
12. Metástases cerebrais sintomáticas.
13. Pacientes com história conhecida de soropositividade para o HIV.
14. Diátese ativa, hemorrágica ou em uso de antivitamina K oral (exceto varfarina em baixa dose, heparina de baixo peso molecular (HBPM) e ácido acetilsalicílico ou equivalente, desde que o INR seja ≤ 2,0).
15. Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas, tais como: angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, enfarte do miocárdio ≤6 meses antes da inscrição, arritmia cardíaca grave não controlada.
16. Distúrbios infecciosos ativos agudos e crônicos.
17. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que possa alterar significativamente a absorção dos tratamentos do estudo (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção).
18. Incapacidade de engolir medicamentos orais.
19. Deterioração sintomática significativa da função pulmonar.
20. Pacientes em tratamento com medicamentos reconhecidos como fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A (Rifabutina, Rifampicina, Claritromicina, Cetoconazol, Itroconazol, Voriconazol, Ritinavir, Telitromicina) nos últimos 5 dias antes da inscrição.
21. Histórico de não cumprimento de regimes médicos.
22. Pacientes que se recusam a realizar biópsia líquida no início do estudo e na progressão da doença.
23. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.