Персонализированная иммунотерапия у пациентов с рецидивирующим/метастатическим SCCHN, прогрессировавшим на предшествующей иммунотерапии

Критерии включения:

1. Рецидивирующая и/или метастатическая плоскоклеточная карцинома головы и шеи, не поддающаяся лечению с лечебной целью. Пациенты, которые отказываются от операции спасения или облучения из-за рецидива, потенциально имеют право на участие.

2. Неэффективность предшествующей иммунотерапии, определяемая как:

   1. Прогрессирование заболевания при лечении mAb против PD-1 или mAb против PD-L1 в условиях R/M.
   2. Оба пациента, которые ранее получали химиотерапию на основе платины или еще не получали химиотерапию на основе платины, имеют право на участие.
3. Пациенты не могут получить более 3 общих линий предшествующей системной терапии при рецидивирующих/метастатических заболеваниях.
4. Статус производительности ECOG 0-1
5. Иметь хотя бы одну измеримую область заболевания (целевое поражение) на основании RECIST 1.1.
6. Перед началом исследования предоставьте адекватную ткань (центральную или инцизионную/эксцизионную биопсию) для анализа экспрессии генов LAG3 и CTLA4 в соответствии с протоколом OmniSeq Immune Report Card. ФНА не подходит. Архивная ткань может быть использована только в том случае, если она была получена в условиях рецидива/метастатического поражения и после получения этой ткани не проводилось последующего лечения рака.
7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель по оценке исследователя.
8. Возраст ≥ 18 лет
9. Оценка ФВ ЛЖ с документально подтвержденной ФВ ЛЖ ≥50% с помощью TTE или MUGA (предпочтительный тест TTE) в течение 6 месяцев после первого введения исследуемого препарата

10. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
    • тромбоциты ≥100 000/мкл
    • общий билирубин ≤ установленного верхнего предела нормы (ВГН)
    • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x ВГН учреждения
    • креатинин ≤ установленной ВГН

    ИЛИ

    - скорость клубочковой фильтрации ≥40 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина. (СКФ) выше институциональной нормы.

11. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 1 дня до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
12. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 1 метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста — это женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации или у которых не было менструаций более 1 года.
13. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.
14. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

1. ПКР слюнной железы или кожный ПКР головы и шеи. HNSCC неизвестного происхождения являются подходящими.
2. Пациенты, получавшие ипилимумаб или релатлимаб в условиях рецидива/метастатического заболевания, будут исключены.
3. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 2 недель после первой дозы лечения.
4. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (эквивалент> 10 мг преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
5. Получал ранее моноклональные антитела, химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 2 недель до начала исследования или не восстановился (т. алопеция является исключением). Примечание. Субъекты с нейропатией ≤ 2 степени, ототоксичностью, гипотиреозом или гипертиреозом являются исключением из этого критерия и имеют право на участие в исследовании.
6. Другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение 3 лет, за исключением предшествующего HNSCC, адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки.
7. Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессивной терапии в течение последних 3 месяцев. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системной терапии, или у которых разрешилась детская астма/атопия, будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена не будут исключены из исследования.

8. Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

   1. Инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 месяцев до согласия;
   2. Неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев до согласия;
   3. Любая история клинически значимых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, torsades de pointes или плохо контролируемая фибрилляция предсердий);
   4. удлинение интервала QTc > 480 мс;
   5. Другие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (например, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], перикардит, значительный перикардиальный выпот, значительная окклюзия коронарного стента, плохо контролируемый тромбоз глубоких вен и т. д.);
   6. Потребность в ежедневном дополнительном кислороде, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями
   7. Два или более ИМ в анамнезе ИЛИ две или более процедуры реваскуляризации коронарных артерий
   8. Субъекты с историей миокардита, независимо от этиологии.
9. Подтвержденный энцефалит, менингит или неконтролируемые судороги в анамнезе за год до информированного согласия
10. Субъекты с опасной для жизни токсичностью в анамнезе, связанной с предшествующей иммунотерапией (например, лечение анти-CTLA-4 или анти-PD-1/PD-L1 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек), за исключением тех, которые вряд ли повторятся при стандартных контрмерах (например, заместительная гормональная терапия после эндокринопатии).
11. Тропонин T (TnT) или I (TnI) > 2 × ВГН учреждения. Субъекты с уровнями TnT или TnI от > 1 до 2 × ULN будут разрешены, если повторные уровни в течение 24 часов составляют ≤1 × ULN. Если уровни TnT или TnI превышают от 1 до 2 × ВГН в течение 24 часов, субъекту может быть проведено кардиологическое обследование и назначено лечение на усмотрение ИП. Если повторные уровни в течение 24 часов недоступны, повторный тест следует провести как можно скорее. Если повторные уровни TnT или TnI за пределами 24 часов < 2 x ULN, субъект может пройти кардиологическое обследование и рассмотреть возможность лечения на усмотрение PI.
12. Имеет в анамнезе неинфекционный пневмонит, потребовавший стероидов, признаки интерстициального заболевания легких или активный в настоящее время неинфекционный пневмонит.
13. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
14. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
15. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 24 недель после последней дозы пробного лечения.
16. В анамнезе был вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
17. Имеет активный гепатит B или гепатит C
18. В анамнезе была трансплантация солидных органов.