Personalisierte Immuntherapie bei Patienten mit rezidivierendem/metastasiertem SCCHN, bei denen unter vorheriger Immuntherapie Fortschritte erzielt wurden

Einschlusskriterien:

1. Rezidivierendes und/oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses, das für eine Therapie mit kurativer Absicht nicht geeignet ist. Patienten, die eine rettende Operation oder Bestrahlung wegen eines erneuten Auftretens ablehnen, sind potenziell anspruchsberechtigt.

2. Versagen einer vorherigen Immuntherapie, definiert als:

   1. Fortschreiten der Krankheit unter Behandlung mit Anti-PD-1-mAb oder Anti-PD-L1-mAb im R/M-Umfeld.
   2. Teilnahmeberechtigt sind beide Patienten, die zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben oder noch keine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben.
3. Patienten dürfen im rezidivierenden/metastasierten Zustand nicht mehr als insgesamt drei Linien einer vorherigen systemischen Therapie erhalten haben.
4. ECOG-Leistungsstatus von 0-1
5. Sie verfügen über mindestens einen messbaren Krankheitsbereich (Zielläsion) basierend auf RECIST 1.1.
6. Stellen Sie vor Beginn der Studie ausreichend Gewebe (Stanzbiopsie oder Inzisions-/Exzisionsbiopsie) zur Analyse der Genexpression von LAG3 und CTLA4 gemäß OmniSeq Immune Report Card bereit. FNA ist nicht ausreichend. Archiviertes Gewebe kann nur verwendet werden, wenn es im Rahmen einer rezidivierenden/metastasierten Erkrankung gewonnen wurde und nach der Gewebeentnahme keine weitere Krebsbehandlung erfolgt ist.
7. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen basierend auf der Schätzung des Forschers.
8. Alter ≥ 18 Jahre
9. LVEF-Beurteilung mit dokumentierter LVEF ≥50 % durch entweder TTE oder MUGA (TTE-bevorzugter Test) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments

10. Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

    • absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/mcL
    • Blutplättchen ≥100.000/mcL
    • Gesamtbilirubin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x institutionelle ULN
    • Kreatinin ≤ institutioneller ULN

    ODER

    - glomeruläre Filtrationsrate ≥40 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten. (GFR) über dem institutionellen Normalwert.

11. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb eines Tages vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, eine Verhütungsmethode anzuwenden oder im Verlauf der Studie bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter handelt es sich um Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr hatten.
13. Männliche Probanden sollten einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie.
14. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Plattenepithelkarzinom mit Ursprung in den Speicheldrüsen oder kutanes Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich. HNSCC unbekannter Herkunft SIND förderfähig.
2. Patienten, die Ipilimumab oder Relatlimab im rezidivierenden/metastasierten Zustand erhalten haben, werden ausgeschlossen.
3. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder ein Prüfgerät innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
4. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine systemische Steroidtherapie (Äquivalent von >10 mg Prednison) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
5. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 zuvor einen monoklonalen Antikörper, eine Chemotherapie oder eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen erhalten oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn), die auf Wirkstoffe zurückzuführen sind, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden ( Alopezie ist eine Ausnahme). Hinweis: Probanden mit Neuropathie, Ototoxizität, Hypothyreose oder Hyperthyreose ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und qualifizieren sich für die Studie.
6. Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren mit Ausnahme von früherem HNSCC, ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom des Gebärmutterhalses.
7. Hat innerhalb der letzten 3 Monate eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Behandlung erfordert. Eine Ausnahme von dieser Regel bilden Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keiner systemischen Therapie bedürfen, oder bei denen Asthma/Atopie im Kindesalter behoben ist. Probanden, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Personen mit einer durch Hormonersatz stabilen Hypothyreose oder einem Sjörgen-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.

8. Unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine der folgenden:

   1. Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb der 6 Monate vor der Einwilligung;
   2. Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb der 3 Monate vor der Einwilligung;
   3. Jegliche Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de Pointes oder schlecht kontrolliertes Vorhofflimmern);
   4. QTc-Verlängerung > 480 ms;
   5. Vorgeschichte anderer klinisch bedeutsamer Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz gemäß Funktionsklassifikation III–IV der New York Heart Association [NYHA], Perikarditis, erheblicher Perikarderguss, erheblicher Koronarstentverschluss, schlecht kontrollierte tiefe Venenthrombose usw.);
   6. Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen bedingter täglicher zusätzlicher Sauerstoffbedarf
   7. Vorgeschichte von zwei oder mehr Myokardinfarkten ODER zwei oder mehr koronaren Revaskularisationseingriffen
   8. Personen mit Myokarditis in der Vorgeschichte, unabhängig von der Ätiologie.
9. Eine bestätigte Vorgeschichte von Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierten Anfällen im Jahr vor der Einwilligung nach Aufklärung
10. Personen mit einer Vorgeschichte lebensbedrohlicher Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Immuntherapie (z. Anti-CTLA-4- oder Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung oder ein anderer Antikörper oder ein Medikament, das speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielt), mit Ausnahme derjenigen, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie mit Standard-Gegenmaßnahmen erneut auftreten (z. B. Hormonersatz nach Endokrinopathie).
11. Troponin T (TnT) oder I (TnI) > 2 × institutioneller ULN. Probanden mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1 und 2 × ULN werden zugelassen, wenn die Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden ≤ 1 x ULN sind. Wenn die TnT- oder TnI-Werte innerhalb von 24 Stunden > 1 bis 2 × ULN betragen, kann sich der Proband einer Herzuntersuchung unterziehen und nach Ermessen des PI für eine Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn keine Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden verfügbar sind, sollte so schnell wie möglich ein Wiederholungstest durchgeführt werden. Wenn die TnT- oder TnI-Wiederholungswerte über 24 Stunden hinaus < 2 x ULN betragen, kann sich der Proband einer kardiologischen Untersuchung unterziehen und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden, je nach Ermessen des PI.
12. Hat in der Vergangenheit eine nichtinfektiöse Pneumonitis, die Steroide erforderte, Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder eine derzeit aktive nichtinfektiöse Pneumonitis.
13. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
14. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
15. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 24 Wochen nach der letzten Dosis der Testbehandlung.
16. Hat eine Vorgeschichte mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
17. Hat aktive Hepatitis B oder Hepatitis C
18. Hat in der Vergangenheit eine Organtransplantation.