Дофаминергическое восстановление при внутрижелудочковом введении (DIVE)
Новая концепция непрерывной дофаминергической стимуляции с помощью церебровентрикулярного введения А-дофамина (допамина, хранящегося в анаэробах) при тяжелых двигательных флуктуациях при болезни Паркинсона?
Проспективное моноцентровое рандомизированное контролируемое открытое исследование для подтверждения концепции в перекрестном исследовании двух месячных периодов и длительного периода наблюдения, не превышающего 30 сентября 2023 г., с 2 группами: внутрижелудочковое введение А-дофамина по сравнению с оптимизированным пероральное медикаментозное лечение больных паркинсонизмом на стадии тяжелых двигательных осложнений (флюктуации и дискинезии), связанных с пероральным приемом леводопы.
В этом исследовании ожидается: 1) более высокая эффективность в отношении двигательных симптомов 2) отсутствие тахифилаксии, 3) хорошая эргономика внутрибрюшной помпы, заполняемой А-допамином каждые две недели, по сравнению с многочисленными ежедневными дозами леводопы. дозы и 4) хороший профиль безопасности этой классической нейрохирургической процедуры.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Болезнь Паркинсона (БП) является вторым наиболее частым нейродегенеративным заболеванием в мире. Потеря дофамина из-за денервации полосатого тела в результате прогрессирующей дегенерации нейронов в компактной части черной субстанции (SNpc) является первичным нейротрансмиттерным маркером заболевания. Поскольку дофамин не проникает через слизистую оболочку пищеварительного тракта или через гематоэнцефалический барьер, его липофильный предшественник L-дофа используется и остается основным пероральным препаратом. Однако после постоянного применения в течение нескольких лет многие фармакокинетические недостатки способствуют возникновению двигательных флюктуаций и дискинезии. Действительно, L-допа имеет короткий период полувыведения, ограниченную и вариабельную реабсорбцию через пищеварительный и гематоэнцефалический барьеры и потенциально вредное периферическое распределение. Кроме того, L-допа требует декарбоксилазы ароматических L-аминокислот для синтеза дофамина, уровень которого снижается в стриатуме по мере прогрессирования заболевания. Периодические пероральные дозы леводопы вызывают прерывистую стимуляцию дофаминовых рецепторов полосатого тела, что, в свою очередь, способствует дисфункции дофаминергических путей. Таким образом, непрерывное введение дофамина считается более физиологически приемлемым, так как предотвращает колебания концентрации нейротрансмиттеров.
Ранее было продемонстрировано, что интрацеребровентрикулярное (в/в) введение дофамина с антиоксидантным адъювантом (метабисульфит натрия; SMBS) временно улучшало двигательную инвалидность и повышало уровень дофамина в мозге крыс с односторонним повреждением, вызванным нейротоксином 6-гидроксидофамином (6-OHDA), а также как обезьяны, отравленные 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP). Клиническая осуществимость этого административного пути была подтверждена двумя сообщениями о случаях инфузии дофамина в лобный желудочек у пациентов с БП, в результате чего наблюдалось снижение двигательной инвалидности. Действительно, в сообщениях о случаях заболевания людей описана хорошая переносимость инфузии допамина в течение 1 года с плавным контролем двигательных симптомов. Однако как доклинические, так и клинические отчеты также подчеркивают две основные проблемы, которые препятствовали дальнейшему развитию; возникновение тахифилаксии и окисление дофамина, вызывающее усиленный метаболизм дофамина и окислительный стресс.
Эти прежние проблемы были преодолены путем демонстрации того, что окисления дофамина можно избежать путем приготовления, хранения и введения дофамина в условиях очень низкого содержания кислорода.
Кроме того, большие успехи в программируемых помпах теперь сводят к минимуму тахифилаксию, позволяя вводить более низкую эффективную дозу дофамина в соответствии с циркадным циклом. Следует отметить, что пациенты с БП из предыдущих исследований получали О-дофамин в той же дозе в течение 24-часового цикла. Предыдущий опыт, полученный при использовании помпы с апоморфином и дуодопа®, выявил необходимость различать дневную и ночную минимальную эффективную дозу, чтобы избежать ухудшения двигательных колебаний.
Таким образом, непрерывный циркадный i.c.v. введение допамина близко к полосатому телу осуществимо, эффективно и безопасно в моделях БП, поддерживая клиническую разработку этой стратегии, которая будет пересмотрена у пациентов с БП с осложнениями, связанными с L-допа, с дискинезией.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Lille, Франция, 59037
- Hôpital Roger Salengro, CHU Lille
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Болезнь Паркинсона в стадии тяжелых двигательных и немоторных осложнений, связанных с леводопой
- Болезнь Паркинсона по критериям МДС
- Тяжелые двигательные флуктуации с не менее чем 2-часовым периодом выключения и/или 1-часовой дискинезией, несмотря на оптимизированное пероральное дофаминергическое лечение с использованием не менее 5 суточных доз пероральной L-допы и дофаминергического агониста (ежедневно принимаемого или, по крайней мере, опробованного: перорально, подкожно). пластырь, помпа с апоморфином)
- Пациент, отвечающий критериям инвазивного лечения второй линии, такого как глубокая стимуляция головного мозга (субталамический или внутренний паллидум) или интраюнальное введение геля леводопы (Дуодопа®).
- Пациенты с противопоказаниями или предпочитающие стратегию DIVE по сравнению с двумя другими инвазивными методами лечения (стимуляция субталамического ядра Дуодопа®) из-за следующих преимуществ: меньший нейрохирургический риск, чем двусторонняя имплантация электродов в глубокий мозг, и лучшая эргономика, чем у Дуодопа®, но с осознанием что преимущества DIVE еще не продемонстрированы.
- Аффилированное лицо или бенефициар системы социального обеспечения
- Субъект подписал информированное согласие
- Желание пациента соблюдать все процедуры исследования и его продолжительность
- Никаких запланированных изменений в образе жизни (пищевые и физические, социальные взаимодействия) в течение срока действия протокола
Критерий исключения:
- Пациенты старше 75 лет
- Пациенты с другой тяжелой хронической неврологической или психической патологией
- Пациенты, не принимавшие не менее 5 доз леводопы в день и/или с менее чем 2 часами периода выключения и/или 1 часом дискинезии
- Пациенты, не пытавшиеся использовать помпу с апоморфином
- Субъекты с предшествующим психиатрическим анамнезом (на основе полуструктурированного психиатрического интервью с MINI DSM V): тяжелая депрессия, тяжелая генерализованная тревога, суицидальные наклонности, психотические симптомы, тяжелые расстройства настроения, мания, шизофрения. Дистимия и изолированная история депрессии или умеренной тревоги не являются критерием исключения.
- Пациенты с деменцией по критериям МДС и оценкой по шкале MOCA ≤ 22.
- Пациенты с другой тяжелой патологией, которая может повлиять на выживаемость в краткосрочной или среднесрочной перспективе, пациенты с истощением, кахексия
- Пациенты с противопоказаниями к общей анестезии
- Прием препаратов, содержащих гуанетидин или его аналоги, или неселективных и селективных ингибиторов моноаминоксидазы А (ипрониазид, моклобемид, толоксатон)
- Пациенты с противопоказаниями к нейрохирургии (тяжелая церебральная атрофия, опухоль головного мозга, тяжелый инфаркт, патология желудочков или другая патология головного мозга), которые могут препятствовать вентрикулярному доступу.
- Противопоказание к абдоминальному размещению помпы и подкожного катетера, влияющих на заживление и чрескожное наполнение (например, большое ожирение, кожная патология и т. д.)
- Противопоказания к проведению МРТ (кардиостимулятор, клаустрофобия...). В случае аллергии или непереносимости гадолиния последний не будет вводиться во время предоперационной МРТ.
- Противопоказания к DaTscan и/или ПЭТ с F-dopa (для первых 5 пациентов включены)
- Пациенты с активным инфекционным заболеванием
- Пациент с нарушением гемостаза
- Пациент с неконтролируемыми заболеваниями сердца и неконтролируемой артериальной гипертензией
- Пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом, который может способствовать инфекции
- Субъект во время грудного вскармливания или беременности
- Пациент, находящийся под опекой или попечительством
- Пациент, уже участвующий в другом терапевтическом исследовании с использованием исследуемого препарата или в периоде исключения
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Церебровентрикулярное введение А-дофамина
Церебровентрикулярное введение дофамина, приготовленного и хранящегося в анаэробных условиях
|
В фазе 1 (титрование) планируется увеличить дофамин максимально на 0,25 мг в час в дневной период, что соответствует максимальному увеличению на 4,5 мг в сутки (из расчета 18 часов дневного периода, так как ночные потребности имеют гораздо меньшее значение). Затем, в зависимости от переносимости и эффективности, будет продолжено консервативное титрование до целевой дозы 30-87 мг в сутки. Во время фазы 2 (эффективность) лечение будет поддерживаться в минимальной эффективной дозе, запланированной между 30 и 87 мг в день, в течение 30 дней. |
|
Активный компаратор: Оптимизированное пероральное дофаминергическое лечение
Оптимизированная пероральная дофаминергическая терапия леводопой (не менее 5 доз в день) с дофаминергическим агонистом, ингибитором моноамина B и ингибитором катехол-о-метила (при переносимости) (А-дофамин заменен физиологическим раствором в помпе во время оптимизированной пероральной дофаминергической терапии)
|
Пациент получит обычное дофаминергическое лечение.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент превышения цели
Временное ограничение: Месяц 1 - Месяц 2
|
Это количество времени, в течение которого BKS превышала целевое значение, и представляет собой время «ВЫКЛЮЧЕНО» в период с 09:00 до 18:00 и представляет собой долю времени, в течение которого BKS субъекта превышает целевое значение, используемое в этом исследовании (БКС=26).
PTO не включает периоды неподвижности.
|
Месяц 1 - Месяц 2
|
|
Количество часов либо с идеальным контролем, либо с небольшим замедлением на 7-дневном графике
Временное ограничение: последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Первичная конечная точка фазы долгосрочного наблюдения.
Это будет сравниваться с полученным в фазе 2, чтобы продемонстрировать сохранение долгосрочного контроля эффективности.
|
последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
оценка брадикинезии
Временное ограничение: На исходном уровне и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца)
|
БКС рассчитывается каждые две минуты на протяжении всего периода ношения регистратора.
Среднее значение этих BKS за период с 09:00 до 18:00 за весь период записи известно как среднее значение BKS, и оно коррелирует с UPDRS III, оцененным во время выполнения Kinetigraph Connected Actimeter (PKG®, Globalkinetics). )
|
На исходном уровне и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца)
|
|
оценка дискинезии
Временное ограничение: На исходном уровне и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца)
|
ДКС рассчитывается каждые две минуты в течение всего времени ношения логгера.
Среднее значение этих DKS за период с 09:00 до 18:00 за весь период записи известно как среднее значение DKS, и оно коррелирует с модифицированной оценкой аномальных непроизвольных движений, оцениваемой во время надевания Kinetigraph Connected Actimeter (PKG). ®, Глобалкинетика)
|
На исходном уровне и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца)
|
|
Процент времени неподвижности
Временное ограничение: На исходном уровне и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца)
|
PTI в период с 09:00 до 18:00.
Неподвижность означает, что регистратор, который носил субъект, оставался совершенно неподвижным в течение двухминутного периода.
Было показано, что это коррелирует с полисомнографическими записями сна.
|
На исходном уровне и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца)
|
|
Шкала флуктуационной дискинезии
Временное ограничение: На исходном уровне и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца)
|
FDS оценивает степень вариабельности брадикинезии и дискинезии, измеренную с помощью PKG в течение 6 дней регистрации.
Он обеспечивает меру степени колебаний брадикинезии и дискинезии.
|
На исходном уровне и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца)
|
|
Тремор процента времени
Временное ограничение: На исходном уровне и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца)
|
PTT – это доля времени в период с 09:00 до 18:00, которую субъект проводит с тремором.
Тремор, вероятно, присутствует, если показатель PTT > 1%.
|
На исходном уровне и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца)
|
|
Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона, часть III
Временное ограничение: Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона (MDS-UPDRS), часть III.
MDS-UPDRS Part III измеряет двигательное обследование.
Часть III состоит из 33 баллов, основанных на 18 пунктах, и каждый вопрос привязан к пяти шкалам ответов от 0 (нормально) до 4 (тяжело).
|
Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
|
Оценка аномального непроизвольного движения
Временное ограничение: Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
AIMS оценивает 10 пунктов непроизвольных движений, каждый пункт в диапазоне от 0 (нет дискинезии) до 4 (тяжелая дискинезия).
Задания оценивают движения лица, рта, конечностей и туловища, а также самоосознание аномальных движений.
|
Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
|
Единая шкала оценки дискинезии
Временное ограничение: Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Шкала обеспечивает измерения «дискинезии включения» и «дискинезии выключения» и содержит рекомендации по описанию каждого типа непроизвольных движений.
|
Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
|
Монреальский когнитивный тест
Временное ограничение: Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Когнитивную функцию оценивали по шкале MoCA.
Когнитивные нарушения считались присутствующими, когда баллы MoCA были
|
Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
|
Нейропсихиатрический инвентарь
Временное ограничение: Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Общий балл NPI определяется как сумма баллов по отдельным категориям.
Более высокие баллы по NPI указывают на более частое и/или тяжелое присутствие нейропсихиатрических изменений поведения.
В подшкалу будут включены следующие домены: депрессия/дисфория, тревога, апатия/безразличие, раздражительность/лабильность, возбуждение/агрессия и расторможенность.
|
Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
|
шкала тревожности Паркинсона
Временное ограничение: Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Эта шкала представляет собой шкалу из 12 пунктов, оцениваемую наблюдателем или пациентом, с тремя субшкалами для постоянной и эпизодической тревоги и избегающего поведения.
|
Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
|
Лилльская шкала оценки апатии
Временное ограничение: Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Лилльская шкала оценки апатии представляет собой меру апатии по девяти областям (каждая из которых соответствует клиническому проявлению апатии: повседневная продуктивность, интересы, проявление инициативы, поиск новизны, мотивация, добровольные действия, эмоциональные реакции, забота, социальная жизнь и самосознание). осведомленность) и 33 запроса.
Интервью структурировано, с точным режимом оценки для каждого ответа (от -2 до 2); когда пункт не относится к пациенту или ответ не может быть классифицирован, ему присваивается «0» (для неприменимых и/или не поддающихся классификации). выраженность апатии.
4 факторных подбалла (интеллектуальное любопытство, эмоции, инициация действия и самосознание) рассчитываются из баллов подшкалы.
|
Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
|
Поведенческая оценка болезни Паркинсона
Временное ограничение: Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Он оценивает 21 пункт, который имеет от 0 до 4 вариантов: 0 = отсутствует 1 = легкая 2 = умеренная 3 = выраженная 4 = тяжелая
|
Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
|
Глобальное впечатление об изменении
Временное ограничение: Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Общее впечатление клинициста об изменении представляет собой краткую отдельную оценку взгляда клинициста на глобальное функционирование пациента до и после начала приема исследуемого препарата.
Он варьируется от сильно нарушенного до резко улучшенного.
|
Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
|
шкала Шваба и Англии
Временное ограничение: Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Шваб и Англия оценивают автономию пациентов в процентах от 0% (= вегетативные функции, такие как глотание, функции мочевого пузыря и кишечника не функционируют.
Прикован к постели.)
до 100% ( = Полностью независимый.
Способен выполнять все домашние дела без медлительности, затруднений или нарушений.
В принципе нормально).
|
Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
|
Опросник шкалы сонливости Эпворта
Временное ограничение: Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Опросник шкалы сонливости Эпворта.
Оценка исхода находится в диапазоне от 0 до 24, при этом оценка от 0 до 8 указывает на нормальную дневную сонливость, оценка от 9 до 14 указывает на легкий дефицит сна, а оценка выше 15 указывает на чрезмерную дневную сонливость.
|
Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
|
Шкала сна при болезни Паркинсона
Временное ограничение: Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
его шкала позволяет самостоятельно оценить и количественно определить уровень нарушения сна.
Он оценивает 15 предметов, которые имеют от 0 до 4 вариантов, 4 — это вариант ценности.
|
Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
|
Опросник качества жизни при болезни Паркинсона (PDQ39)
Временное ограничение: Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Опросник качества жизни при болезни Паркинсона (PDQ-39): Опросник по болезни Паркинсона, состоящий из 39 пунктов (PDQ-39), является широко используемой мерой самооценки при болезни Паркинсона.
Это мера состояния здоровья и качества жизни путем оценки трудностей в 8 аспектах повседневной жизни: мобильность (10 пунктов), повседневная деятельность (6 пунктов), эмоциональное благополучие (6 пунктов), стигматизация (4 пункта). ), социальная поддержка (3 балла), познание (4 балла), общение (3 балла) и телесный дискомфорт (3 балла).
Частота каждого события определяется путем выбора одного из 5 вариантов: никогда (0 баллов) / иногда (1 балл) / иногда (2) / часто (3) / всегда (4).
Суммарный балл по каждому параметру варьируется от 0 до 100, при этом более низкие баллы отражают лучшее качество жизни.
|
Исходно и в последний день каждого месяца оценки (в среднем 4 месяца); и последующие визиты каждые 6 месяцев до крайнего срока 30 сентября 2023 г.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Учебный стул: David DEVOS, MD, PhD, University Hospital, Lille
- Главный следователь: Caroline Moreau, MD,PhD, University Hospital, Lille
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Синуклеинопатии
- Неврологические проявления
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Нейродегенеративные заболевания
- Двигательные расстройства
- Паркинсонические расстройства
- Заболевания базальных ганглиев
- Патологические состояния, признаки и симптомы
- Признаки и симптомы
- Дискинезии
- Болезнь Паркинсона
- Физиологические эффекты лекарств
- Нейротрансмиттерные агенты
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Автономные агенты
- Агенты периферической нервной системы
- Защитные агенты
- Кардиотонические агенты
- Дофаминовые агенты
- Симпатомиметики
- Дофамин
Другие идентификационные номера исследования
- 2018_49
- 2020-000155-12 (Номер EudraCT)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .