Акалабрутиниб, леналидомид и ритуксимаб для лечения CD20-позитивной фолликулярной лимфомы стадии III-IV, степени 1-3а

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная CD20-положительная (+) фолликулярная лимфома степени 1, 2 или 3a
• Не получали предшествующее системное лечение лимфомы
• Двумерное измеримое заболевание, по крайней мере, с одним объемным образованием >= 2 см в наибольшем диаметре по данным компьютерной томографии (КТ), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ)
• Соответствие критериям Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) для начала лечения
• III или IV стадия заболевания
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3, независимо от поддержки факторами роста (в течение 28 дней до подписания информированного согласия)
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 или >= 50 000/мм^3 при поражении костного мозга лимфомой, независимо от трансфузионной поддержки в любой ситуации (в течение 28 дней до подписания информированного согласия)
• Гемоглобин > 8 г/дл, независимо от трансфузионной поддержки (в течение 28 дней до подписания информированного согласия)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) или аланинтрансаминаза (АЛТ) в сыворотке < 2 x верхняя граница нормы (ВГН) (в течение 28 дней до подписания информированного согласия)
• Клиренс креатинина > 30 мл/мин, рассчитанный по модифицированной формуле Кокрофта-Голта (в течение 28 дней до подписания информированного согласия)
• Билирубин < 1,5 x ULN, если билирубин не связан с синдромом Жильбера, документально подтвержденным поражением печени с лимфомой или непеченочного происхождения, и в этом случае билирубин не должен превышать 3 г/дл (в течение 28 дней до подписания информированного согласия)
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 х ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 х ВГН (в течение 28 дней до подписания информированного согласия)
• Должен быть в состоянии придерживаться графика учебных визитов и других требований протокола
• Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины должны практиковать высокоэффективный метод контрацепции во время и после исследования (женщины детородного возраста: должны либо полностью воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов, либо должны использовать 2 надежных метода контрацепции, 1 высокоэффективный метод контрацепции). эффективный [внутриматочная спираль, противозачаточные таблетки, гормональные пластыри, инъекции, вагинальные кольца или имплантаты] и как минимум 1 дополнительный метод [презерватив, диафрагма, цервикальный колпачок] контроля над рождаемостью). Надежные методы контрацепции следует начинать не менее чем за 4 недели до приема леналидомида и продолжать не менее 4 недель после приема последней дозы леналидомида. Сексуально активные мужчины должны практиковать полное воздержание или соглашаться на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста. Мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время и после исследования. Для женщин эти ограничения применяются как минимум за 4 недели до исследуемого лечения, в течение периода терапии и в течение 1 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата. Для мужчин эти ограничения применяются в период терапии и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови (бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ]) при скрининге. Женщины, которые беременны или кормят грудью, не имеют права на участие в этом исследовании.

  • Женщины с репродуктивным потенциалом должны выполнять запланированные тесты на беременность в соответствии с требованиями программы Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS).
• Подпишите (или их юридически приемлемые представители должны подписать) документ об информированном согласии, в котором указывается, что они понимают цель и процедуры, необходимые для исследования, включая биомаркеры, и готовы участвовать в исследовании.
• Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid REMS, а также быть готовыми и способными соблюдать требования программы REMS.

Критерий исключения:

• Известная активная лимфома центральной нервной системы или лептоменингеальное заболевание, за исключением субъектов с лимфомой центральной нервной системы в анамнезе, получавших лечение и находящихся в стадии ремиссии > 6 месяцев.
• Доказательства диффузной трансформации крупных В-клеток
• 3б класс ИЯ

• Любая предыдущая история других злокачественных новообразований, кроме ФЛ или лимфомы маргинальной зоны, за исключением случаев, когда у пациента не было заболевания в течение >= 5 лет, и лечащий врач не считал его подверженным низкому риску рецидива, за исключением:

  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать всасыванию или метаболизму акалабрутиниба или капсул леналидомида или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.

• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активной инфекции вируса гепатита С, или активной инфекции вируса гепатита В, или любой неконтролируемой активной тяжелой инфекции, включая подозреваемую или подтвержденную инфекцию вируса Джона Каннингема (JC)

  • Пациенты с неактивной инфекцией гепатита В должны придерживаться режима профилактики реактивации гепатита В, если нет противопоказаний. Серологический статус гепатита В или С: субъекты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательные по поверхностному антигену должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Те, у кого положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительная реакция ПЦР на гепатит В, будут исключены. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены. Субъекты с гепатитом С в анамнезе, получившие противовирусное лечение, имеют право на участие, если ПЦР отрицательный.
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин, такролимус и т. д. или длительное введение глюкокортикоидов, эквивалентных > 10 мг/день преднизона) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Известная анафилаксия или иммуноглобулиновая (Ig) E-опосредованная гиперчувствительность к мышиным белкам или к любому компоненту акалабрутиниба, леналидомида и/или ритуксимаба
• Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном). Если пациенты в прошлом принимали варфарин или эквивалентные антагонисты витамина К, они не будут соответствовать требованиям, если их введут в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Требуется длительное лечение сильными ингибиторами CYP3A, список сильных ингибиторов CYP3A. Если пациенты ранее принимали сильный ингибитор CYP3A, они не будут соответствовать критериям, если ингибитор CYP3A вводили в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Требуется длительное лечение сильными индукторами CYP3A, список сильных индукторов CYP3A. Если пациенты ранее принимали сильный индуктор CYP3A, они не будут соответствовать критериям, если индуктор CYP3A вводили в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий во время скрининга могут участвовать в исследовании.
• Значительные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге, включая блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени, АВ-блокаду типа II или блокаду 3-й степени
• Активное кровотечение или известный геморрагический диатез (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после включения в исследование
• Кормящие или беременные субъекты
• Введение любого исследуемого препарата в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней или небольшую операцию в течение 3 дней после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, принимавшие кортикостероиды в течение последних 4 недель, за исключением случаев, когда им вводили дозу, эквивалентную < 10 мг/сут преднизолона (в течение этих 4 недель)
• Ожидаемая продолжительность жизни < 6 месяцев
• Невропатия > 1 степени
• Предшествующий прием леналидомида или ингибитора BCR независимо от показаний
• Пациенты, которым требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразол, эзомепразол, лансопразол, декслансопразол, рабепразол или пантопразол), и которые не могут перейти на антагонисты Н2-рецепторов.
• Пациенты, которые испытывают трудности или не могут глотать пероральные лекарства, или имеют заболевания, значительно влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта, которые ограничивают всасывание пероральных лекарств.
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)
• Известный анамнез тромбоза глубоких вен или легочной эмболии
• Известный анамнез синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) или токсического эпидермального некролиза (ТЭН) или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (ПЛАТЬЕ)