Acalabrutinib, Lenalidomide e Rituximab per il trattamento del linfoma follicolare CD20 positivo in stadio III-IV, grado 1-3a

Criterio di inclusione:

• Linfoma follicolare CD20 positivo (+) confermato istologicamente, grado 1, 2 o 3a
• Non hanno avuto un precedente trattamento sistemico per il linfoma
• Malattia misurabile bidimensionalmente, con almeno una lesione di massa >= 2 cm di diametro maggiore mediante tomografia computerizzata (TC), tomografia a emissione di positroni (PET)/TC e/o risonanza magnetica per immagini (MRI)
• Soddisfare i criteri del Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) per l'inizio del trattamento
• Malattia di stadio III o IV
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3, indipendente dal supporto del fattore di crescita (entro 28 giorni prima della firma del consenso informato)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 o >= 50.000/mm^3 se interessamento del midollo osseo con linfoma, indipendentemente dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni (entro 28 giorni prima della firma del consenso informato)
• Emoglobina > 8 g/dL, indipendente dal supporto trasfusionale (entro 28 giorni prima della firma del consenso informato)
• Aspartato transaminasi sierica (AST) o alanina transaminasi (ALT) < 2 x limite superiore della norma (ULN) (entro 28 giorni prima della firma del consenso informato)
• Clearance della creatinina > 30 ml/min calcolata con la formula modificata di Cockcroft-Gault (entro 28 giorni prima della firma del consenso informato)
• Bilirubina < 1,5 x ULN a meno che la bilirubina non sia dovuta alla sindrome di Gilbert, coinvolgimento epatico documentato con linfoma o di origine non epatica, nel qual caso la bilirubina non deve superare i 3 g/dL (entro 28 giorni prima della firma del consenso informato)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) < 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x ULN (entro 28 giorni prima della firma del consenso informato)
• Deve essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio (donne in età fertile: devono astenersi completamente dalla condotta sessuale eterosessuale o devono utilizzare 2 metodi contraccettivi affidabili, 1 altamente efficace [dispositivo intrauterino, pillola anticoncezionale, cerotti ormonali, iniezioni, anelli vaginali o impianti] e almeno 1 metodo aggiuntivo [preservativo, diaframma, cappuccio cervicale] di controllo delle nascite). Metodi contraccettivi affidabili devono essere iniziati almeno 4 settimane prima di lenalidomide e continuati per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di lenalidomide. I maschi che sono sessualmente attivi devono praticare l'astinenza completa o accettare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o in età fertile. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio. Per le donne, queste restrizioni si applicano almeno 4 settimane prima del trattamento in studio, durante il periodo di terapia e per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Per i maschi, queste restrizioni si applicano durante il periodo di terapia e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo (beta-gonadotropina corionica umana [beta-hCG]) allo screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio

  • Le donne in età fertile devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS)
• Firmare (o i loro rappresentanti legalmente accettati devono firmare) un documento di consenso informato indicando che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e sono disposti a partecipare allo studio
• Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS

Criteri di esclusione:

• Linfoma del sistema nervoso centrale attivo noto o malattia leptomeningea, ad eccezione dei soggetti con una storia di linfoma del sistema nervoso centrale trattati e in remissione > 6 mesi
• Evidenza di trasformazione diffusa di grandi cellule B
• Grado 3b FL

• Qualsiasi storia precedente di altro tumore maligno oltre a FL o linfoma della zona marginale, a meno che il paziente non sia stato libero da malattia per >= 5 anni e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante, ad eccezione di:

  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di acalabrutinib o lenalidomide o mettere a rischio indebito i risultati dello studio

• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o virus dell'epatite C attivo, o infezione da virus dell'epatite B attiva, o qualsiasi infezione significativa attiva non controllata, inclusa l'infezione da virus John Cunningham (JC) sospetta o confermata

  • I pazienti con infezione da epatite B inattiva devono aderire alla profilassi di riattivazione dell'epatite B a meno che non sia controindicato. Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) e negativi per l'antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B. I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C. I soggetti con una storia di epatite C che hanno ricevuto un trattamento antivirale sono idonei purché la PCR sia negativa
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad es. Ciclosporina, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica di glucocorticoidi equivalenti > 10 mg/die di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Anafilassi nota o ipersensibilità mediata da immunoglobuline (Ig) alle proteine ​​murine o a qualsiasi componente di acalabrutinib, lenalidomide e/o rituximab
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (ad esempio, fenprocumone). Se i pazienti sono stati trattati in passato con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti, non saranno idonei se somministrati entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Richiede un trattamento cronico con forti inibitori del CYP3A, per un elenco di forti inibitori del CYP3A. Se i pazienti sono stati trattati in passato con un forte inibitore del CYP3A, non saranno idonei se l'inibitore del CYP3A è stato somministrato entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Richiede un trattamento cronico con forti induttori del CYP3A, per un elenco di forti induttori del CYP3A. Se i pazienti sono stati trattati in passato con un forte induttore del CYP3A, non saranno idonei se l'induttore del CYP3A è stato somministrato entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association. I soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica durante lo screening possono iscriversi allo studio
• Anomalie significative dell'elettrocardiogramma di screening (ECG) tra cui blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado, blocco AV di tipo II o blocco di 3° grado
• Sanguinamento attivo o diatesi emorragica nota (per es., malattia di von Willebrand) o emofilia
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'ingresso nello studio
• Soggetti in allattamento o in gravidanza
• Somministrazione di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• - Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o intervento chirurgico minore entro 3 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Pazienti che hanno assunto corticosteroidi nelle ultime 4 settimane, a meno che non siano stati somministrati a una dose equivalente a < 10 mg/die di prednisone (in queste 4 settimane)
• Aspettativa di vita < 6 mesi
• Neuropatia > grado 1
• Precedente esposizione a lenalidomide o a un inibitore del BCR, indipendentemente dall'indicazione
• Pazienti che richiedono un trattamento con inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo) e non sono in grado di passare agli antagonisti del recettore H2
• Pazienti che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire i farmaci per via orale o che hanno una malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale che limiterebbe l'assorbimento dei farmaci per via orale
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)
• Storia nota di trombosi venosa profonda o embolia polmonare
• Storia nota di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) o rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)