Acalabrutinib, lenalidomid i rytuksymab w leczeniu CD20-dodatniego stadium III-IV stopnia 1-3a chłoniaka grudkowego

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie chłoniak grudkowy CD20 dodatni (+) stopnia 1, 2 lub 3a
• Nie miał wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego chłoniaka
• Choroba mierzalna dwuwymiarowo, z co najmniej jedną zmianą masową o najdłuższej średnicy >= 2 cm za pomocą tomografii komputerowej (CT), pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/CT i/lub rezonansu magnetycznego (MRI)
• Spełnienie kryteriów Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) do rozpoczęcia leczenia
• Choroba w stadium III lub IV
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3, niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu (w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody)
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3 lub >= 50 000/mm^3 w przypadku zajęcia szpiku kostnego z chłoniakiem, niezależnie od wsparcia transfuzji w obu sytuacjach (w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody)
• Hemoglobina > 8 g/dL, niezależnie od wspomagania transfuzji (w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody)
• Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) lub transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy < 2 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody)
• Klirens kreatyniny > 30 ml/min obliczony zmodyfikowanym wzorem Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody)
• Bilirubina < 1,5 x GGN, chyba że bilirubina jest spowodowana zespołem Gilberta, udokumentowanym zajęciem wątroby z chłoniakiem lub pochodzenia pozawątrobowego, w którym to przypadku stężenie bilirubiny nie powinno przekraczać 3 g/dl (w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 x GGN (w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody)
• Musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń w trakcie i po zakończeniu badania (kobiety w wieku rozrodczym: muszą całkowicie powstrzymać się od heteroseksualnych zachowań seksualnych lub muszą stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji, 1 wysoce skuteczna [wkładka wewnątrzmaciczna, pigułki antykoncepcyjne, plastry hormonalne, zastrzyki, krążki dopochwowe lub implanty] oraz co najmniej 1 dodatkowa metoda antykoncepcji [prezerwatywa, diafragma, kapturek naszyjkowy]). Skuteczne metody antykoncepcji należy rozpocząć co najmniej 4 tygodnie przed podaniem lenalidomidu i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu. Mężczyźni aktywni seksualnie muszą zachować całkowitą abstynencję lub wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży lub w wieku rozrodczym. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie i po zakończeniu badania. W przypadku kobiet ograniczenia te obowiązują co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem, w okresie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. W przypadku mężczyzn ograniczenia te obowiązują w okresie terapii i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [beta-hCG]) podczas badania przesiewowego. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do tego badania

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą przestrzegać zaplanowanych testów ciążowych zgodnie z wymaganiami programu Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS)
• Podpisać (lub muszą podpisać ich prawnie akceptowani przedstawiciele) dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, i wyrażają chęć udziału w badaniu
• Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie Revlimid REMS oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań programu REMS

Kryteria wyłączenia:

• Znany aktywny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem osób z leczonym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie iw remisji > 6 miesięcy
• Dowód rozproszonej transformacji dużych komórek B
• klasa 3b FL

• Jakakolwiek wcześniejsza historia innego nowotworu złośliwego poza FL lub chłoniakiem strefy brzeżnej, chyba że pacjent był wolny od choroby przez >= 5 lat i lekarz prowadzący uznał, że ryzyko nawrotu jest niskie, z wyjątkiem:

  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek acalabrutinibu lub lenalidomidu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko

• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B lub jakąkolwiek niekontrolowaną aktywną istotną infekcją, w tym podejrzewaną lub potwierdzoną infekcją wirusem Johna Cunninghama (JC)

  • Pacjenci z nieaktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B muszą przestrzegać zasad profilaktyki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, chyba że istnieją przeciwwskazania. Status serologiczny wirusa zapalenia wątroby typu B lub C: osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i negatywne na obecność antygenu powierzchniowego będą musiały mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub dodatnim wynikiem testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B zostaną wykluczone. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C będą musieli mieć ujemny wynik testu PCR. Osoby z pozytywnym wynikiem PCR zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczone. Pacjenci z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie, którzy otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, kwalifikują się, o ile wynik testu PCR jest ujemny
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna, takrolimus itp. lub przewlekłe podawanie glukokortykoidów równoważnych > 10 mg/dobę prednizonu) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Znana reakcja anafilaktyczna lub nadwrażliwość zależna od immunoglobulin (Ig) E na białka mysie lub którykolwiek składnik acalabrutynibu, lenalidomidu i (lub) rytuksymabu
• Wymaga leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumonem). Jeśli pacjenci przyjmowali w przeszłości warfarynę lub równoważne antagonisty witaminy K, nie będą się kwalifikować, jeśli zostaną podane w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Wymaga przewlekłego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A, na liście silnych inhibitorów CYP3A. Jeśli pacjenci przyjmowali w przeszłości silny inhibitor CYP3A, nie będą się kwalifikować, jeśli inhibitor CYP3A podano w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Wymaga przewlekłego leczenia silnymi induktorami CYP3A, dla listy silnych induktorów CYP3A. Jeśli pacjenci otrzymywali w przeszłości silny induktor CYP3A, nie będą się kwalifikować, jeśli induktor CYP3A został podany w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub choroba serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association. Pacjenci z kontrolowanym, bezobjawowym migotaniem przedsionków podczas badania przesiewowego mogą zostać włączeni do badania
• Istotne nieprawidłowości przesiewowego elektrokardiogramu (EKG), w tym blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) 2 stopnia, blok AV typu II lub blok 3 stopnia
• Czynne krwawienie lub znana skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania
• Osoby karmiące lub ciężarne
• Podanie dowolnego badanego środka w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni lub mniejszą operację w ciągu 3 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci przyjmujący kortykosteroidy w ciągu ostatnich 4 tygodni, chyba że podawano je w dawce równoważnej < 10 mg/dobę prednizonu (w ciągu tych 4 tygodni)
• Oczekiwana długość życia < 6 miesięcy
• Neuropatia > stopień 1
• Wcześniejsza ekspozycja na lenalidomid lub inhibitor BCR, niezależnie od wskazań
• Pacjenci, którzy wymagają leczenia inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem, esomeprazolem, lanzoprazolem, dekslanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem) i nie mogą przejść na antagonistów receptora H2
• Pacjenci, którzy mają trudności lub nie są w stanie połykać leków doustnych lub cierpią na chorobę znacząco wpływającą na czynność przewodu pokarmowego, która ograniczałaby wchłanianie leków doustnych
• Niekontrolowana autoimmunohemolityczna niedokrwistość (AIHA) lub idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP)
• Znana historia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej
• Znana historia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)