Akalabrutinib, lenalidomid a rituximab pro léčbu CD20 pozitivního stadia III-IV, folikulárního lymfomu stupně 1-3a

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený CD20 pozitivní (+) folikulární lymfom, stupeň 1, 2 nebo 3a
• Neměli předchozí systémovou léčbu lymfomu
• Dvourozměrně měřitelné onemocnění, s alespoň jednou hromadnou lézí >= 2 cm v nejdelším průměru pomocí počítačové tomografie (CT), pozitronové emisní tomografie (PET)/CT a/nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI)
• Splnění kritérií Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) pro zahájení léčby
• Onemocnění stadia III nebo IV
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3, nezávisle na podpoře růstovým faktorem (do 28 dnů před podepsáním informovaného souhlasu)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 nebo >= 50 000/mm^3 v případě postižení kostní dřeně lymfomem, nezávisle na podpoře transfuze v obou situacích (do 28 dnů před podepsáním informovaného souhlasu)
• Hemoglobin > 8 g/dl, nezávisle na transfuzní podpoře (do 28 dnů před podpisem informovaného souhlasu)
• Sérová aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) < 2 x horní hranice normálu (ULN) (do 28 dnů před podpisem informovaného souhlasu)
• Clearance kreatininu > 30 ml/min vypočtená podle upraveného Cockcroft-Gaultova vzorce (do 28 dnů před podpisem informovaného souhlasu)
• Bilirubin < 1,5 x ULN, pokud bilirubin není způsoben Gilbertovým syndromem, prokázaným jaterním postižením lymfomem nebo nehepatálního původu, v takovém případě by bilirubin neměl překročit 3 g/dl (během 28 dnů před podpisem informovaného souhlasu)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x ULN (do 28 dnů před podepsáním informovaného souhlasu)
• Musí být schopen dodržet plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie i po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce (ženy ve fertilním věku: musí se buď zcela zdržet heterosexuálního sexuálního chování, nebo musí používat 2 metody spolehlivé antikoncepce, 1 vysoce účinná [nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky, hormonální náplasti, injekce, vaginální kroužky nebo implantáty] a alespoň 1 další metoda [kondom, bránice, cervikální čepice] antikoncepce). Spolehlivé antikoncepční metody musí být zahájeny nejméně 4 týdny před lenalidomidem a musí pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů po poslední dávce lenalidomidu. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí dodržovat úplnou abstinenci nebo souhlasit s kondomem během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou v plodném věku. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma. Pro ženy platí tato omezení alespoň 4 týdny před studovanou léčbou, během období terapie a 1 měsíc po poslední dávce studovaného léku. Pro muže platí tato omezení během období terapie a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku

• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [beta-hCG]). Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii

  • Samice s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované těhotenské testy, jak je požadováno v programu Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS)
• Podepište (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit
• Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu Revlimid REMS a být ochotni a schopni splnit požadavky programu REMS.

Kritéria vyloučení:

• Známý aktivní lymfom centrálního nervového systému nebo leptomeningeální onemocnění, kromě pacientů s anamnézou léčeného lymfomu centrálního nervového systému a v remisi > 6 měsíců
• Důkaz difuzní transformace velkých B-buněk
• Třída 3b FL

• Jakákoli předchozí anamnéza jiné malignity kromě FL nebo lymfomu marginální zóny, pokud pacient nebyl bez onemocnění déle než 5 let a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy, s výjimkou:

  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru výzkumníka mohla ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek acalabrutinibu nebo lenalidomidu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku

• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivního viru hepatitidy C nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakékoli nekontrolované aktivní významné infekce, včetně podezření nebo potvrzené infekce virem John Cunningham (JC)

  • Pacienti s neaktivní infekcí hepatitidy B musí dodržovat profylaxi reaktivace hepatitidy B, pokud to není kontraindikováno. Sérologický stav hepatitidy B nebo C: jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni. Subjekty s anamnézou hepatitidy C, které dostaly antivirovou léčbu, jsou způsobilé, pokud je PCR negativní
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin, takrolimus atd., nebo chronické podávání ekvivalentu glukokortikoidů > 10 mg/den prednisonu) během 28 dnů od první dávky studovaného léku
• Známá anafylaxe nebo imunoglobulin (Ig) E-zprostředkovaná hypersenzitivita na myší proteiny nebo na kteroukoli složku acalabrutinibu, lenalidomidu a/nebo rituximabu
• Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon). Pokud pacienti v minulosti užívali warfarin nebo ekvivalentní antagonisty vitaminu K, nebudou způsobilí, pokud budou podáni do 30 dnů od první dávky studovaného léku.
• Vyžaduje chronickou léčbu silnými inhibitory CYP3A, seznam silných inhibitorů CYP3A. Pokud pacienti v minulosti užívali silný inhibitor CYP3A, nebudou způsobilí, pokud byl inhibitor CYP3A podán do 7 dnů od první dávky studovaného léku
• Pro seznam silných induktorů CYP3A vyžaduje chronickou léčbu silnými induktory CYP3A. Pokud pacienti v minulosti užívali silný induktor CYP3A, nebudou způsobilí, pokud byl induktor CYP3A podán do 7 dnů od první dávky studovaného léku
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association. Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní během screeningu
• Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG) včetně blokády levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně, AV blokády typu II nebo blokády 3. stupně
• Aktivní krvácení nebo známá krvácivá diatéza (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před vstupem do studie
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od vstupu do studie
• Kojící nebo těhotné subjekty
• Podávání jakékoli zkoumané látky do 28 dnů od první dávky studovaného léčiva
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok do 28 dnů nebo menší chirurgický zákrok do 3 dnů po první dávce studovaného léku
• Pacienti užívající kortikosteroidy během posledních 4 týdnů, pokud nejsou podávány v dávce ekvivalentní < 10 mg/den prednisonu (během těchto 4 týdnů)
• Předpokládaná délka života < 6 měsíců
• Neuropatie > stupeň 1
• Předchozí expozice lenalidomidu nebo inhibitoru BCR, nezávisle na indikaci
• Pacient, který potřebuje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol) a není schopen přejít na antagonisty H2-receptorů
• Pacienti, kteří mají potíže nebo nejsou schopni polykat perorální léky nebo mají onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci, které by omezovalo absorpci perorálních léků
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) nebo idiopatická trombocytopenická purpura (ITP)
• Známá anamnéza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie
• Známá anamnéza Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) nebo toxické epidermální nekrolýzy (TEN) nebo lékové vyrážky s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)