Оценить безопасность, переносимость, фармакокинетический и фармакодинамический профиль руксолитиниба с артеметер-люмефантрином

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина (небеременные, некормящие) в возрасте от 18 до 55 лет включительно.
2. Контактный и доступный на время пробного периода и до двух недель после посещения EOS.

3. Общая масса тела больше или равна 50 кг, а индекс массы тела (ИМТ) находится в диапазоне от 18 до 32 кг/м2 (включительно) на скрининге и в День -1. ИМТ — это оценка массы тела с поправкой на рост. Он рассчитывается путем деления веса в килограммах на квадрат роста в метрах.

   Статус здоровья

4. Сертифицирован как здоровый по комплексной клинической оценке (подробный анамнез, полное медицинское обследование и специальные исследования).

5. Основные показатели жизнедеятельности, измеренные через 5 мин в положении лежа на спине:

   • Систолическое артериальное давление (САД) - 90-140 мм рт.ст.,
   • Диастолическое артериальное давление (ДАД) - 40-90 мм рт.ст.,
   • Частота сердечных сокращений (ЧСС) 40-100 ударов в минуту.
6. Показатели ЭКГ как у мужчин, так и у женщин: QT ≤ 500 мс, QTcF ≤450 мс, QTcB ≤450 мс; Интервал PR ≤210 мс.

7. Гетеросексуальные участницы детородного возраста, которые имеют или могут иметь половых партнеров-мужчин в ходе исследования, должны использовать вставляемые (имплантаты или ВМС), инъекционные, трансдермальные или комбинированные оральные контрацептивы, одобренные TGA, в сочетании с барьерными контрацептивами от время информированного согласия до EOS. Воздерживающиеся женщины-участницы должны дать согласие на использование двойного метода, если они вступят в сексуальные отношения с мужчиной во время испытания. Участники женского пола не должны планировать экстракорпоральное оплодотворение в течение необходимого периода контрацепции.

   Женщины недетородного возраста, которым не потребуются средства контрацепции во время исследования, определяются как: хирургически стерильные (перевязка маточных труб не считается хирургически стерильными), постменопаузальные (спонтанная аменорея в течение ≥12 месяцев или спонтанная аменорея в течение 6–12 месяцев и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥40 МЕ/мл; любой из них должен сочетаться с отсутствием использования оральных контрацептивов в течение >12 месяцев).

   Участники мужского пола, которые имеют или могут иметь половых партнеров женского пола в ходе исследования, должны согласиться на использование двойного метода контрацепции, включая презерватив плюс диафрагму или презерватив плюс стабильный вводимый (имплантат или ВМС), инъекционный, трансдермальный или комбинированный оральный контрацептив. партнер-женщина, с момента получения информированного согласия до EOS. Воздерживающиеся мужчины-участники должны согласиться начать двойной метод, если они начнут сексуальные отношения с женщиной во время испытания и до EOS. Участники-мужчины с партнершами-женщинами, которые хирургически стерильны или находятся в постменопаузе, или участники-мужчины, прошедшие стерилизацию и прошедшие тестирование для подтверждения успеха стерилизации, также могут быть включены, и от них не потребуется использовать описанные выше методы контрацепции.

   Нормативные документы

8. Завершение процесса письменного информированного согласия до проведения любой процедуры, связанной с исследованием.
9. Должен быть готов и способен общаться и участвовать во всем испытании.
10. Согласитесь придерживаться рекомендаций по образу жизни (см. Раздел 4.3.3) на протяжении всего испытания и быть готовым потреблять 250 мл цельного молока с каждой дозой AL.

Критерий исключения:

История болезни и клинический статус

1. Известная гиперчувствительность к руксолитинибу, артесунату или любому из его вспомогательных веществ, артеметеру, люмефантрину или другим производным артемизинина, прогуанилу/атоваквону, примахину или 4-аминохинолинам.

2. Результаты гематологии, биохимии или анализа мочи, которые являются аномальными/выходят за пределы лабораторных нормальных референтных диапазонов, И являются:

   • Признан клинически значимым главным исследователем или делегатом; ИЛИ
   • Главный исследователь или делегат считают клинически незначимым, НО ТАКЖЕ ВЫХОДЯТ за пределы утвержденных Спонсором клинически приемлемых лабораторных диапазонов, указанных в Приложении 1.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Участники не исключаются, если аномальные/выходящие за пределы лабораторного нормального референсного диапазона результаты считаются клинически незначимыми главным исследователем или делегатом И находятся в пределах диапазонов, указанных в Приложении 1.

3. Тромбоциты < 200x109/л при скрининге или до введения ИЛП являются исключением. Допускается одно повторное тестирование, если первоначальный результат теста не отражает предполагаемого медицинского статуса человека.
4. Участие в любом другом испытании исследуемого продукта в течение 5 периодов полувыведения или 12 недель до введения ИЛП, в зависимости от того, что дольше, или в период исключения предыдущего испытания в соответствии с применимыми правилами.
5. Симптоматическая постуральная гипотензия при скрининге и до первой дозы ИЛП в 1-й день (подтвержденная двумя последовательными показаниями), независимо от снижения АД, или асимптоматическая постуральная гипотензия, определяемая как снижение систолического АД ≥20 мм рт.ст. в течение 2-3 мин при переходе из положения лежа в положение стоя.
6. История или наличие диагностированной (аллергологом/иммунологом) или леченной (врачом) пищевой или известной лекарственной аллергии, или любой истории анафилаксии или других тяжелых аллергических реакций, включая отек лица, рта или горла или любое затруднение дыхания. В исследование могут быть включены участники с сезонной аллергией/сенной лихорадкой или аллергией на животных или клещей домашней пыли, которые не получали лечения и не имели симптомов на момент введения дозы.
7. Судороги в анамнезе (включая эпизоды, вызванные лекарствами или вакцинами). Наличие в анамнезе единичных фебрильных судорог в детстве не является критерием исключения.
8. Наличие текущих или подозреваемых серьезных хронических заболеваний, таких как сердечные или аутоиммунные заболевания (ВИЧ или другие иммунодефициты), инсулинозависимый и инсулиннезависимый диабет, прогрессирующие неврологические заболевания, тяжелая недостаточность питания, острые или прогрессирующие заболевания печени, острые или прогрессирующие почечная недостаточность, порфирия, псориаз, ревматоидный артрит, астма (за исключением детской астмы), эпилепсия или обсессивно-компульсивное расстройство.
9. Злокачественное заболевание любой системы органов в анамнезе (кроме локализованной и считающейся излеченной базально-клеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ), пролеченное или нелеченное, в течение пяти лет после скрининга, независимо от того, нет ли признаков местного рецидива или метастазов.
10. Лица с шизофренией в анамнезе, психозами биполярного расстройства, расстройствами, требующими приема лития, попытками или запланированным самоубийством или любым другим тяжелым (инвалидизирующим) хроническим психиатрическим диагнозом, включая генерализованное тревожное расстройство.
11. Лица, которые были госпитализированы в течение пяти лет до зачисления либо из-за психического заболевания, либо из-за опасности для себя или других.
12. Наличие в анамнезе эпизода легкой/умеренной депрессии продолжительностью более 6 мес, потребовавшего фармакологической терапии и/или психотерапии в течение последних 5 лет; или любой эпизод большой депрессии. Опросник депрессии Бека (BDI-II) будет использоваться в качестве проверенного инструмента для оценки депрессии при скрининге. В дополнение к условиям, перечисленным выше, лица, набравшие 20 или более баллов по шкале BDI-II и/или ответившие на 1, 2 или 3 балла по пункту 9 этого опросника (связанные с суицидальными мыслями), не будут иметь права на участие. . Эти лица будут направлены к терапевту или медицинскому специалисту в зависимости от обстоятельств. Лица с оценкой BDI-II от 17 до 19 могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя, если они не имеют в анамнезе психических состояний, упомянутых в этом критерии, и их психическое состояние не считается представляющим дополнительный риск для здоровья человека или к проведению судебного разбирательства и интерпретации собранных данных.
13. Повторяющаяся головная боль в анамнезе (например, мигрень напряжения, кластерная или мигрень) с частотой ≥2 эпизодов в среднем в месяц и достаточно тяжелой, чтобы требовать медикаментозной терапии, в течение 2 лет, предшествующих скринингу.
14. Острое заболевание в течение 4 недель до скрининга и до введения ИЛП.
15. Значительное интеркуррентное заболевание любого типа, в частности печени, почек, сердца, легких, неврологическое, ревматическое или аутоиммунное заболевание, по данным анамнеза, физического осмотра и/или лабораторных исследований, включая анализ мочи.
16. Индивид имеет клинически значимое заболевание или любое состояние или заболевание, которое может повлиять на всасывание, распределение или выведение лекарственного средства (например, гастрэктомия, холецистэктомия, диарея) или известная непереносимость лактозы/молочных продуктов.
17. Участие в любом исследовательском испытании, включающем забор крови (более 300 мл на единицу крови) в течение одного месяца до введения ИЛП, или сдачу крови Службе крови Австралийского Красного Креста (Служба крови) или другому банку крови в течение 8 недель до ИЛП администрация.
18. Медицинские требования для внутривенного иммуноглобулина или переливания крови.
19. История или наличие злоупотребления алкоголем (употребление алкоголя более 40 г / 4 единицы / 4 стандартных напитка в день), или привыкание к наркотикам, или любое предшествующее внутривенное употребление запрещенных веществ.
20. Любой человек, который когда-либо курил > 1 пачки сигарет в день в течение > 10 лет или в настоящее время (в течение 14 дней до скрининга или до введения ИЛП) выкуривает > 5 сигарет в день.
21. Самка, кормящая грудью.
22. Любая вакцинация в течение последних 28 дней до скрининга или до введения ИЛП.
23. Перед скринингом или введением ИЛП: любые системные или ингаляционные кортикостероиды, противовоспалительные препараты (за исключением широко используемых безрецептурных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, диклофенак), иммуномодуляторы или антикоагулянты в течение последних трех месяцев. Любые местные, назальные или офтальмологические кортикостероиды в течение последних 2 недель. Любой человек, получающий в настоящее время или ранее получавший иммуносупрессивную терапию (включая системные стероиды, адренокортикотропный гормон или ингаляционные стероиды) в дозе или продолжительности, потенциально связанной с подавлением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в течение последнего года.
24. Использование антидепрессантов в течение последних 12 месяцев до скрининга или до введения ИЛП.
25. Использование любых других лекарств, кроме противозачаточных (включая травяные, витаминные добавки, безрецептурные или рецептурные) в течение 14 дней или пяти периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до введения ИЛП. Участников КОНФИДЕНЦИАЛЬНО просят воздержаться от приема неодобренных сопутствующих препаратов с момента набора до завершения исследования.

26. Сердечный/QT риск:

    • Семейный анамнез внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QTc или известного врожденного удлинения интервала QTc или любого клинического состояния, которое, как известно, удлиняет интервал QTc.
    • Наличие в анамнезе симптоматических сердечных аритмий или клинически значимой брадикардии.
    • Электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.
    • Отклонения ЭКГ на стандартной ЭКГ в 12 отведениях (при скрининге или до введения ИЛП), которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми или будут мешать анализу ЭКГ.

    Общие условия

27. Любое лицо, которое, по мнению Следователя, может не подчиняться требованиям во время судебного разбирательства или неспособно сотрудничать из-за языковых проблем или плохого умственного развития.
28. Любой человек, для которого участие в исследовании будет представлять дополнительный риск для безопасности, по оценке главного исследователя.
29. Любое физическое лицо, являющееся исследователем, научным сотрудником, фармацевтом, координатором исследования или другим их сотрудником, непосредственно участвующим в проведении исследования.
30. Любой человек без хорошего доступа к периферическим венам. Биологический статус
31. Положительный результат любого из следующих тестов: поверхностный антиген гепатита В (HBs Ag), антитела к сердцевине гепатита В (анти-HBc Ab), антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV), антитела к вирусу иммунодефицита человека 1 и 2 антитела (анти-ВИЧ-1 и анти-ВИЧ-2).
32. Недавняя инфекция опоясывающего герпеса (в течение предыдущих 6 месяцев), как определено в клиническом анамнезе.
33. Положительный результат на инфекцию M.tuberculosis с помощью анализа QuantiFERON-TB Gold.
34. Положительный анализ мочи на наркотики, перечисленные в Разделе 7.4.5. Любой человек с положительным результатом тестирования на ацетаминофен (парацетамол) при скрининге и/или до введения дозы может по-прежнему иметь право на участие в исследовании по усмотрению главного исследователя или делегата.
35. Положительный тест на алкоголь.