Posoudit bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetický a farmakodynamický profil ruxolitinibu s artemether-lumefantrinem

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena (netěhotná, nekojící) ve věku 18 až 55 let včetně.
2. Kontaktní a dostupné po dobu trvání zkušebního období a až dva týdny po návštěvě EOS.

3. Celková tělesná hmotnost vyšší nebo rovna 50 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18 až 32 kg/m2 (včetně) při screeningu a v den -1. BMI je odhad tělesné hmotnosti přizpůsobený výšce. Vypočítá se vydělením hmotnosti v kilogramech druhou mocninou výšky v metrech.

   Zdravotní stav

4. Certifikováno jako zdravé na základě komplexního klinického hodnocení (podrobná anamnéza, úplné fyzikální vyšetření a speciální vyšetření).

5. Vitální funkce měřené po 5 minutách v poloze na zádech:

   • Systolický krevní tlak (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Diastolický krevní tlak (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Tepová frekvence (HR) 40-100 tepů za minutu.
6. Parametry EKG pro muže i ženy: QT ≤ 500 ms, QTcF ≤ 450 ms, QTcB ≤ 450 ms; PR interval ≤210 msec.

7. Heterosexuální účastnice ve fertilním věku, které mají nebo mohou mít mužské sexuální partnery v průběhu studie, by měly používat vkládací (implantát nebo IUD), injekční, transdermální nebo kombinovanou perorální antikoncepci schválenou TGA v kombinaci s bariérovou antikoncepcí od doba informovaného souhlasu do EOS. Abstinující účastnice musí souhlasit se zahájením dvojité metody, pokud během procesu zahájí sexuální vztah s mužem. Účastnice nesmějí plánovat mimotělní oplodnění během požadované doby antikoncepce.

   Ženy ve fertilním věku, které nebudou během studie vyžadovat antikoncepci, jsou definovány jako: chirurgicky sterilní (podvázání vejcovodů se nepovažuje za chirurgicky sterilní), postmenopauzální (spontánní amenorea po dobu ≥ 12 měsíců nebo spontánní amenorea po dobu 6-12 měsíců a folikuly stimulující hormon (FSH) ≥ 40 IU/ml; buď by měl být současně s absencí užívání perorální antikoncepce po dobu > 12 měsíců).

   Mužští účastníci, kteří mají nebo mohou mít v průběhu studie sexuální partnerky, musí souhlasit s používáním dvojité metody antikoncepce, včetně kondomu plus bránice, nebo kondomu plus stabilní vložitelné (implantát nebo IUD), injekční, transdermální nebo kombinované perorální antikoncepce partnerky, od doby informovaného souhlasu až po EOS. Abstinující mužští účastníci musí souhlasit se zahájením dvojité metody, pokud zahájí sexuální vztah se ženou během zkoušky a až do EOS. Mohou být zahrnuti také mužští účastníci s partnerkami, které jsou chirurgicky sterilní nebo po menopauze, nebo mužští účastníci, kteří podstoupili sterilizaci a podstoupili testy k potvrzení úspěchu sterilizace, a nebudou muset používat výše popsané metody antikoncepce.

   Předpisy

8. Dokončení procesu písemného informovaného souhlasu před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studiem.
9. Musí být ochoten a schopen komunikovat a účastnit se celého procesu.
10. Souhlasíte s tím, že budete dodržovat zásady životního stylu (viz část 4.3.3) po celou dobu trvání zkoušky a být ochoten zkonzumovat 250 ml plnotučného mléka s každou dávkou AL.

Kritéria vyloučení:

Lékařská anamnéza a klinický stav

1. Známá přecitlivělost na ruxolitinib, artesunát nebo kteroukoli z jeho pomocných látek, artemether, lumefantrin nebo jiné deriváty artemisininu, proguanil/atovachon, primachin nebo 4-aminochinoliny.

2. Výsledky hematologie, biochemie nebo analýzy moči, které jsou abnormální/mimo laboratorní normální referenční rozmezí A jsou buď:

   • Hlavní řešitel nebo delegát považován za klinicky významný; NEBO
   • Hlavní zkoušející nebo pověřený pracovník je nepovažují za klinicky významné, ALE JSOU TAKÉ mimo sponzorem schválené klinicky přijatelné laboratorní rozsahy v příloze 1.

   POZNÁMKA: Účastníci nejsou vyloučeni, pokud hlavní zkoušející nebo delegát nepovažuje abnormální výsledky/výsledky mimo normální laboratorní referenční rozmezí za klinicky významné A pokud jsou v rozmezích uvedených v Příloze 1.

3. Krevní destičky < 200x109/l při screeningu nebo před aplikací IMP jsou vyloučeny. Jeden opakovaný test je povolen, pokud původní výsledek testu neodráží předpokládaný zdravotní stav jedince.
4. Účast v jakékoli jiné studii hodnoceného přípravku během 5 poločasů nebo 12 týdnů před podáním IMP, podle toho, co je delší, nebo v období vyloučení z předchozí studie podle platných předpisů.
5. Symptomatická posturální hypotenze při screeningu a před první dávkou IMP v den 1 (potvrzeno dvěma po sobě jdoucími měřeními), bez ohledu na pokles krevního tlaku, nebo asymptomatická posturální hypotenze definovaná jako pokles systolického krevního tlaku ≥20 mmHg během 2-3 min při změně z polohy vleže do stoje.
6. Anamnéza nebo přítomnost diagnostikovaných (alergologem/imunologem) nebo léčených (lékařem) potravinových nebo známých alergií na léky nebo jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo jiných závažných alergických reakcí včetně otoku obličeje, úst nebo krku nebo jakýchkoli potíží s dýcháním. Do studie mohou být zařazeni účastníci se sezónními alergiemi/sennou rýmou nebo alergií na zvířata nebo roztoče v domácím prachu, kteří jsou v době dávkování neléčení a asymptomatičtí.
7. Anamnéza křečí (včetně epizod vyvolaných léky nebo vakcínou). Anamnéza jedné febrilní křeče v dětství není vylučujícím kritériem.
8. Přítomnost současných nebo suspektních závažných chronických onemocnění, jako je srdeční nebo autoimunitní onemocnění (HIV nebo jiné imunodeficience), diabetes závislý a nezávislý na inzulínu, progresivní neurologické onemocnění, těžká podvýživa, akutní nebo progresivní onemocnění jater, akutní nebo progresivní onemocnění ledvin, porfyrie, psoriáza, revmatoidní artritida, astma (s výjimkou dětského astmatu), epilepsie nebo obsedantně-kompulzivní porucha.
9. Anamnéza malignity kteréhokoli orgánového systému (kromě lokalizovaného a považovaného za vyléčený bazaliom kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku), léčeného nebo neléčeného, ​​do pěti let od screeningu, bez ohledu na to, zda neexistují známky lokální recidivy nebo metastáz.
10. Jedinci s anamnézou schizofrenie, psychóz bipolární poruchy, poruch vyžadujících lithium, pokusu nebo plánované sebevraždy nebo jakékoli jiné závažné (zneschopňující) chronické psychiatrické diagnózy včetně generalizované úzkostné poruchy.
11. Jednotlivci, kteří byli hospitalizováni do pěti let před zařazením buď kvůli psychiatrické nemoci nebo kvůli nebezpečí pro sebe nebo pro ostatní.
12. Anamnéza epizody mírné/střední deprese trvající déle než 6 měsíců, která vyžadovala farmakologickou terapii a/nebo psychoterapii během posledních 5 let; nebo jakákoli epizoda velké deprese. Beck Depression Inventory (BDI-II) bude použit jako validovaný nástroj pro hodnocení deprese při screeningu. Kromě výše uvedených podmínek nebudou způsobilí k účasti jednotlivci se skóre 20 nebo více na BDI-II a/nebo odpovědí 1, 2 nebo 3 pro položku 9 tohoto seznamu (související se sebevražednými myšlenkami). . Tyto osoby budou podle potřeby odeslány k praktickému lékaři nebo odbornému lékaři. Jedinci se skóre BDI-II 17 až 19 mohou být zapsáni podle uvážení zkoušejícího, pokud nemají v anamnéze psychiatrická onemocnění uvedená v tomto kritériu a jejich duševní stav není považován za představující další riziko pro zdraví jednotlivce nebo k provedení soudu a interpretaci shromážděných údajů.
13. Anamnéza opakujících se bolestí hlavy (např. tenzní typ, klastr nebo migréna) s frekvencí v průměru ≥ 2 epizody za měsíc a dostatečně závažné, aby vyžadovaly lékařskou terapii, během 2 let před screeningem.
14. Akutní onemocnění během 4 týdnů před screeningem a před podáním IMP.
15. Významné interkurentní onemocnění jakéhokoli typu, zejména jaterní, ledvinové, srdeční, plicní, neurologické, revmatologické nebo autoimunitní onemocnění podle anamnézy, fyzikálního vyšetření a/nebo laboratorních studií včetně analýzy moči.
16. Jedinec má klinicky významné onemocnění nebo jakýkoli stav nebo onemocnění, které by mohly ovlivnit absorpci, distribuci nebo vylučování léčiva (např. gastrektomie, cholecystektomie, průjem) nebo známá intolerance laktózy/mléčných výrobků.
17. Účast na jakékoli výzkumné studii zahrnující odběr krve (více než 300 ml/jednotka krve) během jednoho měsíce před podáním IMP nebo darování krve Australskému Červenému kříži (Blood Service) nebo jiné krevní bance během 8 týdnů před IMP správa.
18. Lékařský požadavek na intravenózní imunoglobulin nebo krevní transfuze.
19. Anamnéza nebo přítomnost zneužívání alkoholu (konzumace alkoholu více než 40 g/4 jednotky/4 standardní nápoje denně), návyk na drogy nebo jakékoli předchozí nitrožilní užívání nezákonné látky.
20. Každý jedinec, který někdy kouřil >1 krabičku cigaret denně po dobu >10 let, nebo který v současné době (během 14 dnů před screeningem nebo před podáním IMP kouří >5 cigaret denně.
21. Žena, která kojí.
22. Jakékoli očkování během posledních 28 dnů před screeningem nebo před podáním IMP.
23. Před screeningem nebo aplikací IMP: jakékoli systémové nebo inhalační kortikosteroidy, protizánětlivé léky (kromě běžně používaných volně prodejných protizánětlivých léků, jako je ibuprofen, kyselina acetylsalicylová, diklofenak), imunomodulátory nebo antikoagulancia během posledních tří měsíců. Jakékoli topické, nosní nebo oční kortikosteroidy během posledních 2 týdnů. Jakýkoli jedinec, který v současné době dostává nebo v minulosti dostával imunosupresivní léčbu (včetně systémových steroidů, adrenokortikotropního hormonu nebo inhalačních steroidů) v dávce nebo délce trvání potenciálně spojené se supresí osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny během posledního roku.
24. Užívání antidepresiv v posledních 12 měsících před screeningem nebo před podáním IMP.
25. Užívání jakékoli jiné medikace kromě antikoncepce (včetně bylinných, vitamínových doplňků, volně prodejných léků nebo léků na předpis) během 14 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je nejdelší) před podáním IMP. Účastníci jsou požádáni, aby se zdrželi užívání neschválených souběžných léků od náboru až do ukončení studie.

26. Srdeční/QT riziko:

    • Rodinná anamnéza náhlého úmrtí nebo vrozeného prodloužení QTc intervalu nebo známého vrozeného prodloužení QTc intervalu nebo jakéhokoli klinického stavu, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval.
    • Anamnéza symptomatických srdečních arytmií nebo s klinicky významnou bradykardií.
    • Poruchy elektrolytů, zejména hypokalémie, hypokalcémie nebo hypomagnezémie.
    • Abnormality EKG na standardním 12svodovém EKG (při screeningu nebo před podáním IMP), které jsou podle názoru zkoušejícího klinicky relevantní nebo budou interferovat s analýzami EKG.

    Všeobecné podmínky

27. Jakákoli osoba, která podle úsudku vyšetřovatele pravděpodobně během soudního řízení nevyhoví nebo není schopna spolupracovat kvůli jazykovému problému nebo špatnému duševnímu vývoji.
28. Jakýkoli jednotlivec, pro kterého by účast ve studii představovala další bezpečnostní riziko, jak bylo vyhodnoceno hlavním zkoušejícím.
29. Jakákoli osoba, která je zkoušejícím, výzkumným asistentem, lékárníkem, koordinátorem hodnocení nebo jiným personálem přímo zapojeným do provádění hodnocení.
30. Každý jedinec bez dobrého periferního žilního přístupu. Biologický stav
31. Pozitivní výsledek kteréhokoli z následujících testů: povrchový antigen hepatitidy B (HBs Ag), jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc Ab), protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV), virus proti lidské imunodeficienci 1 a 2 protilátky (anti-HIV1 a anti-HIV2 Ab).
32. Nedávná infekce herpes zoster (během předchozích 6 měsíců) podle klinické anamnézy.
33. Pozitivní výsledek na infekci M. tuberculosis metodou QuantiFERON-TB Gold.
34. Pozitivní močový test na přítomnost jakéhokoli léku uvedeného v části 7.4.5. Každý jednotlivý pozitivní test na acetaminofen (paracetamol) při screeningu a/nebo před podáním dávky může být stále způsobilý pro účast ve studii podle uvážení hlavního zkoušejícího nebo zástupce.
35. Dechová zkouška na alkohol pozitivní.