Vurder sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetisk og farmakodynamisk profil av ruxolitinib med artemether-lumefantrin

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne (ikke-gravide, ikke-ammende) i alderen 18 til 55 år inkludert.
2. Kontaktbar og tilgjengelig så lenge prøveperioden varer og i opptil to uker etter EOS-besøket.

3. Total kroppsvekt større enn eller lik 50 kg, og en kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18 til 32 kg/m2 (inkludert) ved screening og dag -1. BMI er et estimat av kroppsvekt justert for høyde. Det beregnes ved å dele vekten i kilogram med kvadratet av høyden i meter.

   Helsestatus

4. Sertifisert som frisk ved en omfattende klinisk vurdering (detaljert sykehistorie, full fysisk undersøkelse og spesielle undersøkelser).

5. Vitale tegn målt etter 5 minutter i ryggleie:

   • Systolisk blodtrykk (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Diastolisk blodtrykk (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Hjertefrekvens (HR) 40-100 bpm.
6. EKG-parametere for både menn og kvinner: QT ≤ 500 ms, QTcF ≤450 ms, QTcB ≤450 ms; PR-intervall ≤210 msek.

7. Heterofile kvinnelige deltakere i fertil alder som har, eller kan ha, mannlige seksuelle partnere i løpet av studien, bør bruke et innsettbart (implantat eller spiral), injiserbart, transdermalt eller kombinasjons oralt prevensjonsmiddel godkjent av TGA kombinert med et barriereprevensjonsmiddel fra tidspunktet for informert samtykke frem til EOS. Avholdende kvinnelige deltakere må gå med på å starte en dobbel metode hvis de innleder et seksuelt forhold til en mann under rettssaken. Kvinnelige deltakere må ikke planlegge in vitro-fertilisering innenfor den påkrevde prevensjonsperioden.

   Kvinner i ikke-fertil alder som ikke vil trenge prevensjon under utprøvingen er definert som: kirurgisk sterile (tubal ligering anses ikke kirurgisk sterile), postmenopausale (spontan amenoré i ≥12 måneder, eller spontan amenoré i 6-12 måneder og follikkelstimulerende hormon (FSH) ≥40 IE/ml; begge bør være sammen med fravær av oral prevensjon i >12 måneder).

   Mannlige deltakere som har, eller kan ha kvinnelige seksuelle partnere i løpet av studien, må godta å bruke en dobbel prevensjonsmetode, inkludert kondom pluss diafragma, eller kondom pluss stabilt innsettbart (implantat eller spiral), injiserbart, transdermalt eller kombinasjons-p-piller. den kvinnelige partneren, fra tidspunktet for informert samtykke og frem til EOS. Avholdende mannlige deltakere må gå med på å starte en dobbel metode hvis de innleder et seksuelt forhold til en kvinne under rettssaken, og videre til EOS. Mannlige deltakere med kvinnelige partnere som er kirurgisk sterile eller postmenopausale, eller mannlige deltakere som har gjennomgått sterilisering og har gjennomgått tester for å bekrefte suksessen med steriliseringen, kan også inkluderes og vil ikke være pålagt å bruke ovenfor beskrevne prevensjonsmetoder.

   Forskrifter

8. Fullføring av den skriftlige informerte samtykkeprosessen før en prøverelatert prosedyre.
9. Må være villig og i stand til å kommunisere og delta i hele utprøvingen.
10. Godta å følge livsstilshensyn (se avsnitt 4.3.3) gjennom hele prøveperioden og være villig til å konsumere 250 ml helmelk med hver dose AL.

Ekskluderingskriterier:

Sykehistorie og klinisk status

1. Kjent overfølsomhet overfor ruxolitinib, artesunat eller noen av dets hjelpestoffer, artemeter, lumefantrin eller andre artemisininderivater, proguanil/atovakvon, primakin eller 4-aminokinoliner.

2. Resultater fra hematologi, biokjemi eller urinanalyse som er unormale/utenfor laboratoriets normale referanseområder OG er enten:

   • Anses som klinisk signifikant av hovedetterforskeren eller delegaten; ELLER
   • Anses ikke som klinisk signifikant av hovedetterforskeren eller delegaten, MEN ER OGSÅ utenfor sponsorgodkjente klinisk akseptable laboratorieområder i vedlegg 1.

   MERK: Deltakere ekskluderes ikke hvis unormale/utenfor laboratoriets normale referanseområde resultater anses som ikke klinisk signifikante av hovedetterforskeren eller delegaten OG er innenfor områdene spesifisert i vedlegg 1.

3. Blodplater < 200x109/L ved screening eller før IMP-administrasjon er ekskluderende. Én ny test er tillatt dersom originalt testresultat ikke gjenspeiler den antatte medisinske statusen til personen.
4. Deltakelse i en hvilken som helst annen utprøving av produktet innen 5 halveringstider eller 12 uker før IMP-administrasjon, avhengig av hva som er lengst, eller i eksklusjonsperioden for en tidligere utprøving i henhold til gjeldende regelverk.
5. Symptomatisk postural hypotensjon ved screening og pre-første dose av IMP på dag 1 (bekreftet på to påfølgende målinger), uavhengig av blodtrykksreduksjon, eller asymptomatisk postural hypotensjon definert som en reduksjon i systolisk blodtrykk ≥20 mmHg innen 2-3 min ved endring fra liggende til stående stilling.
6. Anamnese eller tilstedeværelse av diagnostisert (av en allergiker/immunolog) eller behandlet (av en lege) mat- eller kjente medikamentallergier, eller enhver historie med anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaksjoner, inkludert hevelse i ansikt, munn eller hals eller pustevansker. Deltakere med sesongallergi/høysnue eller allergi mot dyr eller husstøvmidd som er ubehandlet og asymptomatisk på doseringstidspunktet kan meldes inn i forsøket.
7. Anamnese med kramper (inkludert legemiddel- eller vaksineinduserte episoder). En sykehistorie med en enkelt feberkramper i barndommen er ikke et eksklusjonskriterium.
8. Tilstedeværelse av nåværende eller mistenkte alvorlige kroniske sykdommer som hjerte- eller autoimmunsykdom (HIV eller andre immundefekter), insulinavhengig og ikke-insulinavhengig diabetes, progressiv nevrologisk sykdom, alvorlig underernæring, akutt eller progressiv leversykdom, akutt eller progressiv nyresykdom, porfyri, psoriasis, revmatoid artritt, astma (unntatt astma hos barn), epilepsi eller tvangslidelser.
9. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (annet enn lokalisert og betraktet kurert basalcellekarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft), behandlet eller ubehandlet, innen fem år etter screening, uavhengig av om det ikke er tegn på lokalt tilbakefall eller metastaser.
10. Personer med historie med schizofreni, bipolar lidelse psykoser, lidelser som krever litium, forsøk på eller planlagt selvmord, eller enhver annen alvorlig (invalidiserende) kronisk psykiatrisk diagnose inkludert generalisert angstlidelse.
11. Personer som har vært innlagt på sykehus innen fem år før innmelding for enten en psykiatrisk sykdom eller på grunn av fare for seg selv eller andre.
12. Anamnese med en episode med mild/moderat depresjon som varte i mer enn 6 måneder og som krevde farmakologisk terapi og/eller psykoterapi i løpet av de siste 5 årene; eller enhver episode med alvorlig depresjon. Beck Depression Inventory (BDI-II) vil bli brukt som et validert verktøy for vurdering av depresjon ved screening. I tillegg til betingelsene som er oppført ovenfor, vil ikke personer med en poengsum på 20 eller mer på BDI-II og/eller et svar på 1, 2 eller 3 for punkt 9 i denne beholdningen (relatert til selvmordstanker) være kvalifisert for deltakelse . Disse personene vil bli henvist til allmennlege eller medisinsk spesialist etter behov. Personer med en BDI-II-score på 17 til 19 kan bli registrert etter en etterforskers skjønn hvis de ikke har en historie med de psykiatriske tilstandene nevnt i dette kriteriet og deres mentale tilstand ikke anses å utgjøre ytterligere risiko for helsen til individet eller til gjennomføringen av rettssaken og tolkningen av dataene som er samlet inn.
13. Historie med tilbakevendende hodepine (f.eks. spenningstype, klynge eller migrene) med en frekvens på ≥2 episoder per måned i gjennomsnitt og alvorlig nok til å kreve medisinsk behandling, i løpet av de 2 årene før screening.
14. Akutt sykdom innen 4 uker før screening og før IMP-administrasjon.
15. Betydelig interkurrent sykdom av enhver type, spesielt lever-, nyre-, hjerte-, lunge-, nevrologisk, revmatologisk eller autoimmun sykdom ved historie, fysisk undersøkelse og/eller laboratoriestudier inkludert urinanalyse.
16. Individet har en klinisk signifikant sykdom eller en hvilken som helst tilstand eller sykdom som kan påvirke legemiddelabsorpsjon, distribusjon eller utskillelse (f. gastrektomi, kolecystektomi, diaré) eller kjent laktose-/meieriintoleranse.
17. Deltakelse i enhver forskningsstudie som involverer blodprøvetaking (mer enn 300 ml/enhet blod) innen én måned før IMP-administrasjonen, eller bloddonasjon til Australian Red Cross Blood Service (Blood Service) eller annen blodbank i løpet av de 8 ukene før IMP administrasjon.
18. Medisinsk krav for intravenøs immunglobulin eller blodtransfusjoner.
19. Anamnese eller tilstedeværelse av alkoholmisbruk (alkoholforbruk mer enn 40 g/4 enheter/4 standarddrikker per dag), eller tilvenning av narkotika, eller enhver tidligere intravenøs bruk av et ulovlig stoff.
20. Enhver person som noen gang har røykt >1 pakke sigaretter per dag i >10 år, eller som for øyeblikket (innen 14 dager før screening eller før IMP-administrasjon røyker >5 sigaretter/dag.
21. Kvinne som ammer.
22. Enhver vaksinasjon innen de siste 28 dagene før screening eller før IMP-administrasjon.
23. Før screening eller administrering av IMP: alle systemiske eller inhalerte kortikosteroider, antiinflammatoriske legemidler (unntatt vanlig brukte antiinflammatoriske legemidler som ibuprofen, acetylsalisylsyre, diklofenak), immunmodulatorer eller antikoagulantia i løpet av de siste tre månedene. Eventuelle aktuelle, nasale eller oftalmiske kortikosteroider i løpet av de siste 2 ukene. Enhver person som for tiden mottar eller tidligere har mottatt immunsuppressiv behandling (inkludert systemiske steroider, adrenokortikotrofisk hormon eller inhalerte steroider) i en dose eller varighet som potensielt er assosiert med undertrykkelse av hypothalamus-hypofyse-binyrene i løpet av det siste året.
24. Bruk av antidepressiva de siste 12 månedene før screening eller før IMP-administrasjon.
25. Bruk av andre medisiner unntatt prevensjonsmidler (inkludert urte, vitamintilskudd, OTC eller resept) innen 14 dager eller fem halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før IMP-administrasjon. Deltakerne blir bedt om å avstå fra å ta ikke-godkjente samtidige medisiner fra rekruttering og frem til avslutningen av studien.

26. Hjerte/QT risiko:

    • Familiehistorie med plutselig død eller medfødt forlengelse av QTc-intervallet eller kjent medfødt forlengelse av QTc-intervallet eller enhver klinisk tilstand som er kjent for å forlenge QTc-intervallet.
    • Anamnese med symptomatiske hjertearytmier eller med klinisk relevant bradykardi.
    • Elektrolyttforstyrrelser, spesielt hypokalemi, hypokalsemi eller hypomagnesemi.
    • EKG-avvik i standard 12-avlednings-EKG (ved screening eller før IMP-administrasjon) som etter en etterforskers mening er klinisk relevante eller vil forstyrre EKG-analysene.

    Generelle betingelser

27. Enhver person som, etter en etterforskers vurdering, sannsynligvis vil være ikke-kompatibel under rettssaken, eller som ikke er i stand til å samarbeide på grunn av et språkproblem eller dårlig mental utvikling.
28. Enhver person for hvem studiedeltakelse vil utgjøre en ekstra sikkerhetsrisiko som vurdert av hovedetterforskeren.
29. Enhver person som er etterforsker, forskningsassistent, farmasøyt, prøvekoordinator eller andre ansatte hos disse, direkte involvert i gjennomføringen av forsøket.
30. Ethvert individ uten god perifer venøs tilgang. Biologisk status
31. Positivt resultat på noen av følgende tester: hepatitt B overflateantigen (HBs Ag), anti-hepatitt B kjerneantistoffer (anti-HBc Ab), anti-hepatitt C virus (anti-HCV) antistoffer, anti-humant immunsviktvirus 1 og 2 antistoffer (anti-HIV1 og anti-HIV2 Ab).
32. Nylig herpes zoster-infeksjon (i løpet av de siste 6 månedene) som bestemt av klinisk historie.
33. Positivt resultat for M. tuberculosis-infeksjon ved QuantiFERON-TB Gold-analyse.
34. Positiv urinmedisintest for alle medikamenter oppført i avsnitt 7.4.5. Enhver individuell testing positiv for acetaminofen (paracetamol) ved screening og/eller pre-dose kan fortsatt være kvalifisert for prøvedeltakelse etter hovedetterforskerens eller delegatens skjønn.
35. Positiv alkoholpustetest.