Avaliar segurança, tolerabilidade, perfil farmacocinético e farmacodinâmico de ruxolitinibe com arteméter-lumefantrina

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher (não grávida, não lactante) com idade entre 18 e 55 anos, inclusive.
2. Contactável e disponível durante o período de avaliação e até duas semanas após a visita do EOS.

3. Peso corporal total maior ou igual a 50 kg e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18 a 32 kg/m2 (inclusive) na triagem e no dia -1. O IMC é uma estimativa do peso corporal ajustado pela altura. É calculado dividindo o peso em quilogramas pelo quadrado da altura em metros.

   Estado de saúde

4. Certificado como saudável por uma avaliação clínica abrangente (histórico médico detalhado, exame físico completo e investigações especiais).

5. Sinais vitais medidos após 5 min na posição supina:

   • Pressão arterial sistólica (PAS) - 90-140 mmHg,
   • Pressão arterial diastólica (PAD) - 40-90 mmHg,
   • Frequência cardíaca (FC) 40-100 bpm.
6. Parâmetros de ECG para homens e mulheres: QT ≤ 500 mseg, QTcF ≤450 mseg, QTcB ≤450 mseg; Intervalo PR ≤210 mseg.

7. As participantes heterossexuais em idade fértil que têm, ou podem ter, parceiros sexuais do sexo masculino durante o estudo devem estar usando um contraceptivo oral inserível (implante ou DIU), injetável, transdérmico ou combinado aprovado pelo TGA combinado com um contraceptivo de barreira da o tempo de consentimento informado até EOS. As participantes femininas abstinentes devem concordar em iniciar um método duplo se iniciarem uma relação sexual com um homem durante o julgamento. As participantes do sexo feminino não devem estar planejando fertilização in vitro dentro do período de contracepção exigido.

   Mulheres sem potencial para engravidar que não precisarão de contracepção durante o estudo são definidas como: cirurgicamente estéreis (a laqueadura tubária não é considerada cirurgicamente estéril), pós-menopáusicas (amenorreia espontânea por ≥12 meses ou amenorreia espontânea por 6-12 meses e hormônio folículo-estimulante (FSH) ≥40 UI/mL; ambos devem estar associados à ausência de uso de anticoncepcional oral por >12 meses).

   Os participantes do sexo masculino que têm ou podem ter parceiras sexuais durante o estudo devem concordar em usar um método duplo de contracepção, incluindo preservativo mais diafragma ou preservativo mais estável inserível (implante ou DIU), injetável, transdérmico ou contraceptivo oral combinado por a parceira, desde o momento do consentimento informado até a EOS. Os participantes masculinos abstinentes devem concordar em iniciar um método duplo se iniciarem uma relação sexual com uma mulher durante o julgamento e até o EOS. Participantes do sexo masculino com parceiras cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas, ou participantes do sexo masculino que se submeteram à esterilização e fizeram testes para confirmar o sucesso da esterilização, também podem ser incluídos e não serão obrigados a usar os métodos contraceptivos descritos acima.

   regulamentos

8. Conclusão do processo de consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo.
9. Deve estar disposto e ser capaz de se comunicar e participar de todo o julgamento.
10. Concordar em aderir às considerações de estilo de vida (consulte a Seção 4.3.3) durante toda a duração do estudo e estar disposto a consumir 250 mL de leite integral com cada dose de AL.

Critério de exclusão:

História médica e estado clínico

1. Hipersensibilidade conhecida a ruxolitinib, artesunato ou qualquer um dos seus excipientes, arteméter, lumefantrina ou outros derivados da artemisinina, proguanil/atovaquona, primaquina ou 4-aminoquinolinas.

2. Resultados de hematologia, bioquímica ou urinálise que são anormais/fora dos intervalos de referência normais do laboratório E são:

   • Considerado clinicamente significativo pelo Investigador Principal ou delegado; OU
   • Considerados não clinicamente significativos pelo investigador principal ou delegado, MAS TAMBÉM ESTÃO fora dos intervalos laboratoriais clinicamente aceitáveis ​​aprovados pelo Patrocinador no Apêndice 1.

   NOTA: Os participantes não são excluídos se os resultados anormais/fora do intervalo de referência normal do laboratório forem considerados clinicamente não significativos pelo investigador principal ou delegado E estiverem dentro dos intervalos especificados no Apêndice 1.

3. Plaquetas < 200x109/L na Triagem ou antes da administração de IMP é excludente. Um novo teste é permitido se o resultado do teste original não refletir o estado médico presumido do indivíduo.
4. Participação em qualquer outro teste de produto experimental dentro de 5 meias-vidas ou 12 semanas antes da administração do IMP, o que for mais longo, ou no período de exclusão de um teste anterior de acordo com os regulamentos aplicáveis.
5. Hipotensão postural sintomática na triagem e pré-primeira dose de IMP no Dia 1 (confirmada em duas leituras consecutivas), independentemente da diminuição da pressão arterial, ou hipotensão postural assintomática definida como uma diminuição da pressão arterial sistólica ≥20 mmHg dentro de 2-3 min ao mudar da posição supina para a de pé.
6. História ou presença de alergias alimentares ou medicamentosas diagnosticadas (por um alergista/imunologista) ou tratadas (por um médico), ou qualquer história de anafilaxia ou outras reações alérgicas graves, incluindo inchaço da face, boca ou garganta ou qualquer dificuldade para respirar. Os participantes com alergias sazonais/febre do feno ou alergia a animais ou ácaros da poeira doméstica que não são tratados e assintomáticos no momento da dosagem podem ser inscritos no estudo.
7. História de convulsão (incluindo episódios induzidos por drogas ou vacinas). Uma história médica de uma única convulsão febril durante a infância não é um critério de exclusão.
8. Presença de doenças crônicas graves atuais ou suspeitas, como doença cardíaca ou autoimune (HIV ou outras imunodeficiências), diabetes insulinodependente e não insulinodependente, doença neurológica progressiva, desnutrição grave, doença hepática aguda ou progressiva, doença aguda ou progressiva doença renal, porfiria, psoríase, artrite reumatóide, asma (excluindo asma infantil), epilepsia ou transtorno obsessivo-compulsivo.
9. História de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular da pele localizado e considerado curado ou câncer cervical in situ), tratado ou não, dentro de cinco anos após a triagem, independentemente de não haver evidência de recorrência local ou metástases.
10. Indivíduos com histórico de esquizofrenia, psicoses de transtorno bipolar, transtornos que requerem lítio, tentativa ou planejamento de suicídio ou qualquer outro diagnóstico psiquiátrico crônico grave (incapacitante), incluindo transtorno de ansiedade generalizada.
11. Indivíduos que foram hospitalizados nos cinco anos anteriores à inscrição por uma doença psiquiátrica ou devido a perigo para si ou para outros.
12. História de episódio de depressão leve/moderada com duração superior a 6 meses que necessitou de terapia farmacológica e/ou psicoterapia nos últimos 5 anos; ou qualquer episódio de depressão maior. O Inventário de Depressão de Beck (BDI-II) será utilizado como uma ferramenta validada para a avaliação da depressão na triagem. Além das condições listadas acima, indivíduos com pontuação igual ou superior a 20 no BDI-II e/ou resposta 1, 2 ou 3 para o item 9 deste inventário (relacionado à ideação suicida) não serão elegíveis para participação . Esses indivíduos serão encaminhados a um clínico geral ou especialista médico, conforme apropriado. Indivíduos com uma pontuação BDI-II de 17 a 19 podem ser inscritos a critério de um Investigador se não tiverem histórico das condições psiquiátricas mencionadas neste critério e seu estado mental não for considerado um risco adicional à saúde de o indivíduo ou para a execução do julgamento e interpretação dos dados coletados.
13. História de cefaleia recorrente (p. tipo tensional, cluster ou enxaqueca) com uma frequência de ≥2 episódios por mês em média e grave o suficiente para requerer terapia médica, durante os 2 anos anteriores à triagem.
14. Doença aguda nas 4 semanas anteriores à triagem e antes da administração de IMP.
15. Doença intercorrente significativa de qualquer tipo, em particular doença hepática, renal, cardíaca, pulmonar, neurológica, reumatológica ou autoimune por história, exame físico e/ou estudos laboratoriais, incluindo exame de urina.
16. O indivíduo tem uma doença clinicamente significativa ou qualquer condição ou doença que possa afetar a absorção, distribuição ou excreção do medicamento (por exemplo, gastrectomia, colecistectomia, diarreia) ou conhecida intolerância à lactose/lácteos.
17. Participação em qualquer estudo de pesquisa envolvendo amostragem de sangue (mais de 300 mL/unidade de sangue) dentro de um mês antes da administração do IMP, ou doação de sangue para o Australian Red Cross Blood Service (Blood Service) ou outro banco de sangue durante as 8 semanas anteriores ao IMP administração.
18. Requisito médico para imunoglobulina intravenosa ou transfusões de sangue.
19. História ou presença de abuso de álcool (consumo de álcool superior a 40 g/4 unidades/4 doses padrão por dia), ou hábito de drogas, ou qualquer uso intravenoso anterior de uma substância ilícita.
20. Qualquer indivíduo que já tenha fumado > 1 maço de cigarros por dia por > 10 anos, ou que atualmente (dentro de 14 dias antes da triagem ou antes da administração do IMP fume > 5 cigarros/dia.
21. Mulher que está amamentando.
22. Qualquer vacinação nos últimos 28 dias antes da triagem ou antes da administração de IMP.
23. Antes da triagem ou administração de IMP: quaisquer corticosteroides sistêmicos ou inalados, medicamentos anti-inflamatórios (excluindo medicamentos anti-inflamatórios de venda livre comumente usados, como ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, diclofenaco), imunomoduladores ou anticoagulantes nos últimos três meses. Qualquer corticosteroide tópico, nasal ou oftálmico nas últimas 2 semanas. Qualquer indivíduo atualmente recebendo ou tendo recebido anteriormente terapia imunossupressora (incluindo esteróides sistêmicos, hormônio adrenocorticotrófico ou esteróides inalatórios) em uma dose ou duração potencialmente associada à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal no último ano.
24. Uso de medicação antidepressiva nos últimos 12 meses antes da triagem ou antes da administração do IMP.
25. Uso de qualquer outro medicamento, exceto contraceptivos (incluindo fitoterápicos, suplementos vitamínicos, OTC ou prescritos) dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração do IMP. Os participantes são CONFIDENCIAIS Página 7 de 78 abster-se de tomar medicamentos concomitantes não aprovados desde o recrutamento até a conclusão do estudo.

26. Risco cardíaco/QT:

    • História familiar de morte súbita ou prolongamento congênito do intervalo QTc ou prolongamento congênito conhecido do intervalo QTc ou qualquer condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QTc.
    • História de arritmias cardíacas sintomáticas ou com bradicardia clinicamente relevante.
    • Distúrbios eletrolíticos, particularmente hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia.
    • Anormalidades de ECG no ECG padrão de 12 derivações (na triagem ou antes da administração de IMP) que, na opinião de um investigador, são clinicamente relevantes ou irão interferir nas análises de ECG.

    Condições Gerais

27. Qualquer indivíduo que, no julgamento de um Investigador, provavelmente não esteja em conformidade durante o julgamento ou seja incapaz de cooperar devido a um problema de linguagem ou desenvolvimento mental deficiente.
28. Qualquer indivíduo para quem a participação no estudo representaria um risco de segurança adicional, conforme avaliado pelo Investigador Principal.
29. Qualquer indivíduo que seja investigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou outro funcionário diretamente envolvido na condução do estudo.
30. Qualquer indivíduo sem bom acesso venoso periférico. estado biológico
31. Resultado positivo em qualquer um dos seguintes testes: antígeno de superfície da hepatite B (HBs Ag), anticorpos core anti-hepatite B (anti-HBc Ab), anticorpos anti-vírus da hepatite C (anti-HCV), anti-vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (anti-HIV1 e anti-HIV2 Ab).
32. Infecção recente por herpes zoster (nos últimos 6 meses), conforme determinado pela história clínica.
33. Resultado positivo para infecção por M. tuberculosis pelo ensaio QuantiFERON-TB Gold.
34. Teste de drogas na urina positivo para qualquer droga listada na Seção 7.4.5. Qualquer teste individual positivo para acetaminofeno (paracetamol) na triagem e/ou pré-dose ainda pode ser elegível para participação no estudo, a critério do investigador principal ou delegado.
35. Teste alcoólico positivo.