Evaluar la seguridad, la tolerabilidad, el perfil farmacocinético y farmacodinámico de ruxolitinib con arteméter-lumefantrina

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer (no embarazada, no lactante) de 18 a 55 años inclusive.
2. Localizable y disponible durante la duración del ensayo y hasta dos semanas después de la visita EOS.

3. Peso corporal total mayor o igual a 50 kg y un índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18 a 32 kg/m2 (inclusive) en la selección y el día -1. El IMC es una estimación del peso corporal ajustado por la altura. Se calcula dividiendo el peso en kilogramos por el cuadrado de la altura en metros.

   Estado de salud

4. Certificado como saludable por una evaluación clínica integral (historia clínica detallada, examen físico completo e investigaciones especiales).

5. Signos vitales medidos después de 5 min en posición supina:

   • Presión arterial sistólica (PAS) - 90-140 mmHg,
   • Presión arterial diastólica (PAD) - 40-90 mmHg,
   • Frecuencia cardíaca (FC) 40-100 lpm.
6. Parámetros de ECG para hombres y mujeres: QT ≤ 500 mseg, QTcF ≤450 mseg, QTcB ≤450 mseg; Intervalo PR ≤210 mseg.

7. Las participantes femeninas heterosexuales en edad fértil que tienen, o pueden tener, parejas sexuales masculinas durante el curso del estudio deben usar un anticonceptivo oral insertable (implante o DIU), inyectable, transdérmico o combinado aprobado por la TGA combinado con un anticonceptivo de barrera de el momento del consentimiento informado hasta EOS. Las participantes femeninas abstinentes deben aceptar iniciar un método doble si inician una relación sexual con un hombre durante la prueba. Las participantes femeninas no deben estar planeando la fertilización in vitro dentro del período de anticoncepción requerido.

   Las mujeres en edad fértil que no requerirán anticoncepción durante el ensayo se definen como: estériles quirúrgicamente (la ligadura de trompas no se considera estéril quirúrgicamente), posmenopáusicas (amenorrea espontánea durante ≥12 meses o amenorrea espontánea durante 6-12 meses y hormona estimulante del folículo (FSH) ≥40 UI/mL; cualquiera de los dos debe ir junto con la ausencia de uso de anticonceptivos orales durante >12 meses).

   Los participantes masculinos que tengan o puedan tener parejas sexuales femeninas durante el transcurso del estudio deben aceptar usar un método anticonceptivo doble que incluya condón más diafragma, o condón más anticonceptivo insertable estable (implante o DIU), inyectable, transdérmico u oral combinado por la pareja femenina, desde el momento del consentimiento informado hasta el EOS. Los participantes masculinos abstinentes deben aceptar comenzar un método doble si comienzan una relación sexual con una mujer durante el ensayo y hasta la EOS. Los participantes masculinos con parejas femeninas estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas, o los participantes masculinos que se hayan sometido a esterilización y se hayan realizado pruebas para confirmar el éxito de la esterilización, también pueden incluirse y no se les exigirá que utilicen los métodos anticonceptivos descritos anteriormente.

   Reglamento

8. Finalización del proceso de consentimiento informado por escrito antes de emprender cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.
9. Debe estar dispuesto y ser capaz de comunicarse y participar en todo el ensayo.
10. Acepte adherirse a las Consideraciones de estilo de vida (consulte la Sección 4.3.3) a lo largo de la duración del ensayo y estar dispuesto a consumir 250 ml de leche entera con cada dosis de AL.

Criterio de exclusión:

Historial médico y estado clínico

1. Hipersensibilidad conocida a ruxolitinib, artesunato o cualquiera de sus excipientes, arteméter, lumefantrina u otros derivados de la artemisinina, proguanil/atovacuona, primaquina o 4-aminoquinolinas.

2. Resultados de hematología, bioquímica o análisis de orina que son anormales/fuera de los rangos de referencia normales del laboratorio Y son:

   • Considerado clínicamente significativo por el Investigador Principal o delegado; O
   • El investigador principal o el delegado no lo consideran clínicamente significativo, PERO TAMBIÉN ESTÁN fuera de los rangos de laboratorio clínicamente aceptables aprobados por el patrocinador en el Apéndice 1.

   NOTA: Los participantes no están excluidos si el investigador principal o el delegado consideran que los resultados anormales o fuera del rango de referencia normal del laboratorio no son clínicamente significativos Y están dentro de los rangos especificados en el Apéndice 1.

3. Las plaquetas < 200x109/L en la selección o antes de la administración de IMP son excluyentes. Se permite una nueva prueba si el resultado de la prueba original no refleja el supuesto estado médico de la persona.
4. Participación en cualquier otro ensayo de producto en investigación dentro de las 5 semividas o 12 semanas anteriores a la administración de IMP, lo que sea más largo, o en el período de exclusión de un ensayo anterior de acuerdo con las reglamentaciones aplicables.
5. Hipotensión postural sintomática en la selección y antes de la primera dosis de IMP el día 1 (confirmada en dos lecturas consecutivas), independientemente de la disminución de la presión arterial, o hipotensión postural asintomática definida como una disminución de la presión arterial sistólica ≥20 mmHg en 2-3 min al cambiar de posición supina a de pie.
6. Antecedentes o presencia de alergias a alimentos o medicamentos conocidas diagnosticadas (por un alergólogo/inmunólogo) o tratadas (por un médico), o antecedentes de anafilaxia u otras reacciones alérgicas graves, como hinchazón de la cara, la boca o la garganta o cualquier dificultad para respirar. Los participantes con alergias estacionales/fiebre del heno o alergia a los animales o ácaros del polvo doméstico que no reciben tratamiento y son asintomáticos en el momento de la dosificación pueden participar en el ensayo.
7. Antecedentes de convulsiones (incluidos episodios inducidos por fármacos o vacunas). Una historia médica de una única convulsión febril durante la infancia no es un criterio de exclusión.
8. Presencia de enfermedades crónicas graves actuales o sospechadas, como enfermedad cardíaca o autoinmune (VIH u otras inmunodeficiencias), diabetes insulinodependiente y no insulinodependiente, enfermedad neurológica progresiva, desnutrición grave, enfermedad hepática aguda o progresiva, enfermedad hepática aguda o progresiva. enfermedad renal, porfiria, psoriasis, artritis reumatoide, asma (excluyendo el asma infantil), epilepsia o trastorno obsesivo-compulsivo.
9. Historial de malignidad de cualquier sistema de órganos (que no sea carcinoma de células basales de la piel localizado y considerado curado o cáncer de cuello uterino in situ), tratado o no tratado, dentro de los cinco años posteriores a la selección, independientemente de si no hay evidencia de recurrencia local o metástasis.
10. Individuos con antecedentes de esquizofrenia, trastorno bipolar, psicosis, trastornos que requieren litio, intento o planificación de suicidio, o cualquier otro diagnóstico psiquiátrico crónico grave (incapacitante), incluido el trastorno de ansiedad generalizada.
11. Individuos que han sido hospitalizados dentro de los cinco años anteriores a la inscripción por una enfermedad psiquiátrica o debido al peligro para ellos mismos o para otros.
12. Historia de un episodio de depresión leve/moderada de más de 6 meses que requirió terapia farmacológica y/o psicoterapia en los últimos 5 años; o cualquier episodio de depresión mayor. El Inventario de Depresión de Beck (BDI-II) se utilizará como una herramienta validada para la evaluación de la depresión en la selección. Además de las condiciones enumeradas anteriormente, las personas con una puntuación de 20 o más en el BDI-II y/o una respuesta de 1, 2 o 3 para el ítem 9 de este inventario (relacionado con la ideación suicida) no serán elegibles para participar. . Estas personas serán derivadas a un médico general o médico especialista, según corresponda. Las personas con una puntuación BDI-II de 17 a 19 pueden inscribirse a discreción de un investigador si no tienen antecedentes de las afecciones psiquiátricas mencionadas en este criterio y no se considera que su estado mental represente un riesgo adicional para la salud de el particular o a la ejecución del juicio e interpretación de los datos recabados.
13. Antecedentes de cefalea recurrente (p. tipo tensional, en racimo o migraña) con una frecuencia de ≥2 episodios por mes en promedio y lo suficientemente graves como para requerir tratamiento médico, durante los 2 años anteriores a la selección.
14. Enfermedad aguda dentro de las 4 semanas anteriores a la selección y antes de la administración de IMP.
15. Enfermedad intercurrente significativa de cualquier tipo, en particular enfermedad hepática, renal, cardíaca, pulmonar, neurológica, reumatológica o autoinmune según la historia clínica, el examen físico y/o los estudios de laboratorio, incluido el análisis de orina.
16. El individuo tiene una enfermedad clínicamente significativa o cualquier condición o enfermedad que pueda afectar la absorción, distribución o excreción del fármaco (p. gastrectomía, colecistectomía, diarrea) o intolerancia conocida a la lactosa/lácteos.
17. Participación en cualquier ensayo de investigación que involucre muestreo de sangre (más de 300 ml/unidad de sangre) dentro de un mes antes de la administración de IMP, o donación de sangre al Servicio de Sangre de la Cruz Roja Australiana (Servicio de Sangre) u otro banco de sangre durante las 8 semanas anteriores a IMP administración.
18. Requerimiento médico de inmunoglobulina intravenosa o transfusiones de sangre.
19. Antecedentes o presencia de abuso de alcohol (consumo de alcohol superior a 40 g/4 unidades/4 tragos estándar por día), o habituación a las drogas, o cualquier uso previo por vía intravenosa de una sustancia ilícita.
20. Cualquier individuo que alguna vez haya fumado >1 paquete de cigarrillos por día durante >10 años, o que actualmente (dentro de los 14 días anteriores a la selección o antes de la administración de IMP fuma >5 cigarrillos/día.
21. Mujer que está amamantando.
22. Cualquier vacunación dentro de los últimos 28 días antes de la selección o antes de la administración de IMP.
23. Antes de la selección o administración de IMP: cualquier corticosteroide sistémico o inhalado, medicamentos antiinflamatorios (excluyendo los medicamentos antiinflamatorios de venta libre de uso común como ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, diclofenaco), inmunomoduladores o anticoagulantes en los últimos tres meses. Cualquier corticosteroide tópico, nasal u oftálmico en las últimas 2 semanas. Cualquier persona que actualmente reciba o haya recibido previamente terapia inmunosupresora (incluidos esteroides sistémicos, hormona adrenocorticotrófica o esteroides inhalados) a una dosis o duración potencialmente asociada con la supresión del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal en el último año.
24. Uso de medicación antidepresiva en los últimos 12 meses antes de la selección o antes de la administración de IMP.
25. Uso de cualquier otro medicamento, excepto anticonceptivos (incluidos suplementos herbales, vitamínicos, de venta libre o recetados) dentro de los 14 días o cinco semividas (lo que sea más largo) antes de la administración de IMP. Se solicita a los participantes que se abstengan de tomar medicamentos concomitantes no aprobados desde el reclutamiento hasta la conclusión del ensayo.

26. Riesgo cardíaco/QT:

    • Antecedentes familiares de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QTc o prolongación congénita conocida del intervalo QTc o cualquier condición clínica que prolongue el intervalo QTc.
    • Antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente relevante.
    • Alteraciones electrolíticas, en particular hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia.
    • Anomalías de ECG en el ECG estándar de 12 derivaciones (en la selección o antes de la administración de IMP) que, en opinión de un investigador, son clínicamente relevantes o interferirán con los análisis de ECG.

    Condiciones generales

27. Cualquier persona que, a juicio de un Investigador, probablemente no cumpla durante el juicio o no pueda cooperar debido a un problema de lenguaje o un desarrollo mental deficiente.
28. Cualquier individuo para quien la participación en el estudio supondría un riesgo de seguridad adicional según lo evaluado por el investigador principal.
29. Cualquier individuo que sea Investigador, asistente de investigación, farmacéutico, coordinador del ensayo u otro personal del mismo, directamente involucrado en la realización del ensayo.
30. Cualquier individuo sin un buen acceso venoso periférico. Estado biológico
31. Resultado positivo en cualquiera de las siguientes pruebas: antígeno de superficie de la hepatitis B (HBs Ag), anticuerpos core anti-hepatitis B (anti-HBc Ab), anticuerpos anti-virus de la hepatitis C (anti-HCV), anticuerpos anti-virus de la inmunodeficiencia humana 1 y 2 anticuerpos (anti-HIV1 y anti-HIV2 Ab).
32. Infección reciente por herpes zoster (dentro de los 6 meses anteriores) determinada por la historia clínica.
33. Resultado positivo para infección por M. tuberculosis mediante ensayo QuantiFERON-TB Gold.
34. Prueba de drogas en orina positiva para cualquiera de las drogas enumeradas en la Sección 7.4.5. Cualquier individuo que dé positivo para acetaminofén (paracetamol) en la selección y/o antes de la dosis aún puede ser elegible para participar en el ensayo a discreción del investigador principal o delegado.
35. Test de aliento alcohólico positivo.