Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, des pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profils von Ruxolitinib mit Artemether-Lumefantrin

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich (nicht schwanger, nicht stillend) im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren.
2. Kontaktierbar und verfügbar für die Dauer der Studie und bis zu zwei Wochen nach dem EOS-Besuch.

3. Gesamtkörpergewicht größer oder gleich 50 kg und ein Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18 bis 32 kg/m2 (einschließlich) beim Screening und Tag -1. Der BMI ist eine Schätzung des Körpergewichts, angepasst an die Körpergröße. Sie errechnet sich, indem man das Gewicht in Kilogramm durch das Quadrat der Körpergröße in Metern dividiert.

   Gesundheitszustand

4. Durch eine umfassende klinische Bewertung (detaillierte Anamnese, vollständige körperliche Untersuchung und spezielle Untersuchungen) als gesund bestätigt.

5. Vitalparameter gemessen nach 5 min in Rückenlage:

   • Systolischer Blutdruck (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Diastolischer Blutdruck (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Herzfrequenz (HF) 40-100 bpm.
6. EKG-Parameter für Männer und Frauen: QT ≤ 500 ms, QTcF ≤ 450 ms, QTcB ≤ 450 ms; PR-Intervall ≤210 ms.

7. Heterosexuelle weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die während der Studie männliche Sexualpartner haben oder haben könnten, sollten ein von der TGA zugelassenes einführbares (Implantat oder IUP), injizierbares, transdermales oder kombiniertes orales Kontrazeptivum in Kombination mit einem Barriere-Kontrazeptivum von verwenden der Zeitpunkt der informierten Einwilligung bis EOS. Abstinente Teilnehmerinnen müssen zustimmen, eine Doppelmethode zu beginnen, wenn sie während der Studie eine sexuelle Beziehung mit einem Mann beginnen. Teilnehmerinnen dürfen innerhalb der vorgeschriebenen Empfängnisverhütungsfrist keine In-vitro-Fertilisation planen.

   Frauen im nicht gebärfähigen Alter, die während der Studie keine Kontrazeption benötigen, sind definiert als: chirurgisch steril (Tubenligatur gilt nicht als chirurgisch steril), postmenopausal (spontane Amenorrhoe für ≥ 12 Monate oder spontane Amenorrhoe für 6-12 Monate und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) ≥ 40 I.E./ml; beides sollte zusammen mit der Abwesenheit von oralen Kontrazeptiva für > 12 Monate erfolgen).

   Männliche Teilnehmer, die während der Studie weibliche Sexualpartner haben oder haben könnten, müssen zustimmen, eine doppelte Verhütungsmethode anzuwenden, einschließlich Kondom plus Diaphragma oder Kondom plus stabiles einführbares (Implantat oder Spirale), injizierbares, transdermales oder kombiniertes orales Kontrazeptivum die Partnerin, vom Zeitpunkt der Einwilligungserklärung bis hin zu EOS. Abstinente männliche Teilnehmer müssen zustimmen, eine Doppelmethode zu beginnen, wenn sie während der Studie eine sexuelle Beziehung mit einer Frau beginnen, und bis hin zu EOS. Männliche Teilnehmer mit Partnerinnen, die chirurgisch sterilisiert oder postmenopausal sind, oder männliche Teilnehmer, die sich einer Sterilisation unterzogen und Tests zur Bestätigung des Erfolgs der Sterilisation unterzogen wurden, können ebenfalls eingeschlossen werden und müssen die oben beschriebenen Verhütungsmethoden nicht anwenden.

   Vorschriften

8. Abschluss des schriftlichen Einwilligungsverfahrens vor Beginn eines prüfungsbezogenen Verfahrens.
9. Muss bereit und in der Lage sein, zu kommunizieren und an der gesamten Studie teilzunehmen.
10. Stimmen Sie zu, die Überlegungen zum Lebensstil einzuhalten (siehe Abschnitt 4.3.3) während der gesamten Versuchsdauer und bereit sein, mit jeder AL-Dosis 250 ml Vollmilch zu sich zu nehmen.

Ausschlusskriterien:

Anamnese und klinischer Status

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ruxolitinib, Artesunat oder einen seiner Hilfsstoffe, Artemether, Lumefantrin oder andere Artemisinin-Derivate, Proguanil/Atovaquon, Primaquin oder 4-Aminochinoline.

2. Hämatologische, biochemische oder Urinanalyse-Ergebnisse, die anormal sind/außerhalb der normalen Referenzbereiche des Labors liegen UND entweder:

   • Vom Hauptprüfarzt oder Delegierten als klinisch signifikant angesehen; ODER
   • Vom Hauptprüfarzt oder Beauftragten als klinisch nicht signifikant angesehen, ABER AUCH außerhalb der vom Sponsor genehmigten klinisch akzeptablen Laborbereiche in Anhang 1.

   HINWEIS: Teilnehmer werden nicht ausgeschlossen, wenn anormale/außerhalb des Labor-Referenzbereichs liegende Ergebnisse vom Hauptprüfarzt oder Beauftragten als klinisch nicht signifikant erachtet werden UND innerhalb der in Anhang 1 angegebenen Bereiche liegen.

3. Thrombozyten < 200 x 109/l beim Screening oder vor der IMP-Verabreichung sind ausgeschlossen. Ein erneuter Test ist zulässig, wenn das ursprüngliche Testergebnis nicht den angenommenen medizinischen Status der Person widerspiegelt.
4. Teilnahme an einer anderen Prüfproduktstudie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 12 Wochen vor der IMP-Verabreichung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder während der Ausschlussfrist einer früheren Studie gemäß den geltenden Vorschriften.
5. Symptomatische orthostatische Hypotonie beim Screening und vor der ersten Gabe von IMP an Tag 1 (bestätigt durch zwei aufeinanderfolgende Messungen), unabhängig vom Blutdruckabfall, oder asymptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks ≥20 mmHg innerhalb von 2-3 min beim Wechsel von der Rücken- in die Standposition.
6. Anamnese oder Vorhandensein von diagnostizierten (durch einen Allergologen/Immunologen) oder behandelten (durch einen Arzt) Nahrungsmittel- oder bekannten Arzneimittelallergien oder Anamnese von Anaphylaxie oder anderen schweren allergischen Reaktionen, einschließlich Schwellungen von Gesicht, Mund oder Rachen oder Atembeschwerden. Teilnehmer mit saisonalen Allergien/Heuschnupfen oder Allergien gegen Tiere oder Hausstaubmilben, die zum Zeitpunkt der Verabreichung unbehandelt und asymptomatisch sind, können in die Studie aufgenommen werden.
7. Vorgeschichte von Krampfanfällen (einschließlich medikamenten- oder impfstoffinduzierter Episoden). Die Anamnese eines einmaligen Fieberkrampfes im Kindesalter ist kein Ausschlusskriterium.
8. Vorhandensein aktueller oder vermuteter schwerer chronischer Erkrankungen wie Herz- oder Autoimmunerkrankung (HIV oder andere Immunschwäche), insulinabhängiger und nicht insulinabhängiger Diabetes, fortschreitende neurologische Erkrankung, schwere Unterernährung, akute oder fortschreitende Lebererkrankung, akut oder fortschreitend Nierenerkrankung, Porphyrie, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Asthma (ausgenommen Asthma im Kindesalter), Epilepsie oder Zwangsstörungen.
9. Anamnestische Malignität eines Organsystems (außer lokalisiertem und als geheilt geltendem Basalzellkarzinom der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs), behandelt oder unbehandelt, innerhalb von fünf Jahren nach dem Screening, unabhängig davon, ob es keine Hinweise auf ein lokales Wiederauftreten oder Metastasen gibt.
10. Personen mit Schizophrenie in der Vorgeschichte, Psychosen mit bipolarer Störung, Störungen, die Lithium erfordern, versuchtem oder geplantem Selbstmord oder einer anderen schweren (beeinträchtigenden) chronischen psychiatrischen Diagnose, einschließlich generalisierter Angststörung.
11. Personen, die innerhalb von fünf Jahren vor der Einschreibung entweder wegen einer psychiatrischen Erkrankung oder aufgrund von Eigen- oder Fremdgefährdung ins Krankenhaus eingeliefert wurden.
12. Anamnese einer Episode einer leichten/mittelschweren Depression, die länger als 6 Monate andauerte und innerhalb der letzten 5 Jahre eine pharmakologische Therapie und/oder Psychotherapie erforderte; oder jede Episode einer schweren Depression. Das Beck-Depressionsinventar (BDI-II) wird als validiertes Instrument zur Erfassung von Depressionen beim Screening eingesetzt. Zusätzlich zu den oben aufgeführten Bedingungen sind Personen mit einer Punktzahl von 20 oder mehr auf dem BDI-II und/oder einer Antwort von 1, 2 oder 3 für Punkt 9 dieses Verzeichnisses (in Bezug auf Selbstmordgedanken) nicht teilnahmeberechtigt . Diese Personen werden gegebenenfalls an einen Hausarzt oder Facharzt überwiesen. Personen mit einem BDI-II-Wert von 17 bis 19 können nach Ermessen eines Prüfarztes aufgenommen werden, wenn sie keine Vorgeschichte der in diesem Kriterium genannten psychiatrischen Erkrankungen haben und ihr Geisteszustand nicht als zusätzliches Gesundheitsrisiko angesehen wird der Person oder zur Durchführung des Verfahrens und zur Interpretation der gesammelten Daten.
13. Vorgeschichte von wiederkehrenden Kopfschmerzen (z. Spannungstyp, Cluster oder Migräne) mit einer Häufigkeit von durchschnittlich ≥ 2 Episoden pro Monat und schwerwiegend genug, um eine medizinische Behandlung zu erfordern, während der 2 Jahre vor dem Screening.
14. Akute Erkrankung innerhalb der 4 Wochen vor dem Screening und vor der IMP-Verabreichung.
15. Signifikante interkurrente Erkrankung jeglicher Art, insbesondere Leber-, Nieren-, Herz-, Lungen-, neurologische, rheumatologische oder Autoimmunerkrankung durch Anamnese, körperliche Untersuchung und/oder Laboruntersuchungen einschließlich Urinanalyse.
16. Die Person hat eine klinisch signifikante Krankheit oder einen Zustand oder eine Krankheit, die die Absorption, Verteilung oder Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen könnte (z. Gastrektomie, Cholezystektomie, Durchfall) oder bekannter Laktose-/Milchunverträglichkeit.
17. Teilnahme an einer Forschungsstudie mit Blutentnahme (mehr als 300 ml/Bluteinheit) innerhalb eines Monats vor der IMP-Verabreichung oder Blutspende an den Australian Red Cross Blood Service (Blood Service) oder eine andere Blutbank während der 8 Wochen vor der IMP Verwaltung.
18. Medizinische Notwendigkeit für intravenöses Immunglobulin oder Bluttransfusionen.
19. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholmissbrauch (Alkoholkonsum von mehr als 40 g / 4 Einheiten / 4 Standardgetränke pro Tag) oder Drogengewöhnung oder früherer intravenöser Konsum einer illegalen Substanz.
20. Jede Person, die seit > 10 Jahren > 1 Packung Zigaretten pro Tag geraucht hat oder die derzeit (innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening oder vor der IMP-Verabreichung > 5 Zigaretten pro Tag raucht.
21. Frau, die stillt.
22. Jede Impfung innerhalb der letzten 28 Tage vor dem Screening oder vor der IMP-Verabreichung.
23. Vor dem Screening oder der IMP-Verabreichung: Alle systemischen oder inhalativen Kortikosteroide, entzündungshemmenden Arzneimittel (mit Ausnahme häufig verwendeter rezeptfreier entzündungshemmender Arzneimittel wie Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Diclofenac), Immunmodulatoren oder Antikoagulantien innerhalb der letzten drei Monate. Alle topischen, nasalen oder ophthalmischen Kortikosteroide innerhalb der letzten 2 Wochen. Jede Person, die derzeit oder zuvor eine immunsuppressive Therapie (einschließlich systemischer Steroide, adrenocorticotroper Hormone oder inhalierter Steroide) in einer Dosis oder Dauer erhalten hat, die möglicherweise mit einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse innerhalb des letzten Jahres verbunden ist.
24. Verwendung von Antidepressiva in den letzten 12 Monaten vor dem Screening oder vor der IMP-Verabreichung.
25. Verwendung anderer Medikamente außer Verhütungsmitteln (einschließlich pflanzlicher, Vitaminpräparate, OTC oder verschreibungspflichtiger) innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was am längsten ist) vor der IMP-Verabreichung. Die Teilnehmer werden gebeten, von der Rekrutierung bis zum Abschluss der Studie keine nicht zugelassenen Begleitmedikationen einzunehmen.

26. Herz-/QT-Risiko:

    • Familienanamnese von plötzlichem Tod oder angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder bekannter angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder eines klinischen Zustands, von dem bekannt ist, dass er das QTc-Intervall verlängert.
    • Vorgeschichte von symptomatischen Herzrhythmusstörungen oder mit klinisch relevanter Bradykardie.
    • Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie.
    • EKG-Anomalien im standardmäßigen 12-Kanal-EKG (beim Screening oder vor der IMP-Verabreichung), die nach Meinung eines Prüfarztes klinisch relevant sind oder die EKG-Analysen stören werden.

    Allgemeine Bedingungen

27. Jede Person, die nach Einschätzung eines Ermittlers während der Verhandlung wahrscheinlich nicht konform geht oder aufgrund eines Sprachproblems oder einer schlechten geistigen Entwicklung nicht kooperieren kann.
28. Jede Person, für die die Teilnahme an der Studie ein zusätzliches Sicherheitsrisiko darstellen würde, wie vom Hauptprüfarzt beurteilt.
29. Jede Person, die Prüfarzt, Forschungsassistent, Apotheker, Studienkoordinator oder sonstiges Personal davon ist und direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist.
30. Jede Person ohne guten Zugang zu den peripheren Venen. Biologische Situation
31. Positives Ergebnis bei einem der folgenden Tests: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs Ag), Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc-Ab), Anti-Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV)-Antikörper, Anti-Humanes Immunschwächevirus 1 und 2 Antikörper (anti-HIV1 und anti-HIV2 Ak).
32. Kürzliche Herpes-Zoster-Infektion (innerhalb der letzten 6 Monate), wie durch die klinische Vorgeschichte bestimmt.
33. Positives Ergebnis für M. tuberculosis-Infektion durch QuantiFERON-TB Gold-Assay.
34. Positiver Urin-Drogentest für alle in Abschnitt 7.4.5 aufgeführten Drogen. Jede Person, die beim Screening und/oder vor der Verabreichung positiv auf Paracetamol (Paracetamol) getestet wurde, kann nach Ermessen des Hauptprüfarztes oder Delegierten weiterhin für die Teilnahme an der Studie in Frage kommen.
35. Positiver Alkohol-Atemtest.