Bedöm säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetisk och farmakodynamisk profil av Ruxolitinib med artemether-lumefantrin

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna (icke-gravida, icke-ammande) i åldern 18 till 55 år inklusive.
2. Kontaktbar och tillgänglig under hela testperioden och i upp till två veckor efter EOS-besöket.

3. Total kroppsvikt större än eller lika med 50 kg, och ett kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18 till 32 kg/m2 (inklusive) vid screening och dag -1. BMI är en uppskattning av kroppsvikten justerad för längd. Den beräknas genom att dividera vikten i kilogram med kvadraten på höjden i meter.

   Hälsostatus

4. Certifierad som frisk genom en omfattande klinisk bedömning (detaljerad anamnes, fullständig fysisk undersökning och särskilda undersökningar).

5. Vitala tecken mätt efter 5 min i ryggläge:

   • Systoliskt blodtryck (SBP) - 90-140 mmHg,
   • Diastoliskt blodtryck (DBP) - 40-90 mmHg,
   • Puls (HR) 40-100 slag/min.
6. EKG-parametrar för både män och kvinnor: QT ≤ 500 ms, QTcF ≤450 ms, QTcB ≤450 ms; PR-intervall ≤210 msek.

7. Heterosexuella kvinnliga deltagare i fertil ålder som har, eller kan ha, manliga sexpartners under studiens gång bör använda ett insättbart (implantat eller spiral), injicerbart, transdermalt eller kombinerat oralt preventivmedel som godkänts av TGA kombinerat med ett barriärpreventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke fram till EOS. Abstinenta kvinnliga deltagare måste gå med på att starta en dubbelmetod om de inleder ett sexuellt förhållande med en man under rättegången. Kvinnliga deltagare får inte planera provrörsbefruktning inom den föreskrivna preventivperioden.

   Kvinnor i icke fertil ålder som inte kommer att behöva preventivmedel under prövningen definieras som: kirurgiskt sterila (tubal ligering anses inte kirurgiskt sterila), postmenopausala (spontan amenorré i ≥12 månader, eller spontan amenorré i 6-12 månader och follikelstimulerande hormon (FSH) ≥40 IE/ml; båda bör vara tillsammans med frånvaro av p-piller i >12 månader).

   Manliga deltagare som har eller kan ha kvinnliga sexpartners under studiens gång måste gå med på att använda en dubbel preventivmetod inklusive kondom plus diafragma, eller kondom plus stabilt insättbart (implantat eller spiral), injicerbart, transdermalt eller kombinerat oralt preventivmedel av den kvinnliga partnern, från tidpunkten för informerat samtycke till EOS. Abstinenta manliga deltagare måste gå med på att starta en dubbelmetod om de inleder ett sexuellt förhållande med en kvinna under rättegången, och vidare till EOS. Manliga deltagare med kvinnliga partner som är kirurgiskt sterila eller postmenopausala, eller manliga deltagare som har genomgått sterilisering och har genomgått tester för att bekräfta att steriliseringen lyckats, kan också inkluderas och kommer inte att behöva använda ovan beskrivna preventivmetoder.

   förordningar

8. Slutförande av den skriftliga processen för informerat samtycke innan någon rättegångsrelaterad procedur påbörjas.
9. Måste vara villig och kunna kommunicera och delta i hela prövningen.
10. Gå med på att följa livsstilsöverväganden (se avsnitt 4.3.3) under hela försökets varaktighet och vara villig att konsumera 250 ml helmjölk med varje dos av AL.

Exklusions kriterier:

Medicinsk historia och klinisk status

1. Känd överkänslighet mot ruxolitinib, artesunat eller något av dess hjälpämnen, artemeter, lumefantrin eller andra artemisininderivat, proguanil/atovakvon, primakin eller 4-aminokinoliner.

2. Hematologi-, biokemi- eller urinanalysresultat som är onormala/utanför laboratoriets normala referensintervall OCH är antingen:

   • Anses vara kliniskt betydelsefull av huvudutredaren eller delegaten; ELLER
   • Anses inte vara kliniskt signifikant av huvudutredaren eller delegaten MEN ÄR OCKSÅ utanför sponsorgodkända kliniskt acceptabla laboratorieintervall i Bilaga 1.

   OBS: Deltagare utesluts inte om onormala/utom laboratoriets normala referensintervall inte anses vara kliniskt signifikanta av huvudutredaren eller delegaten OCH ligger inom de intervall som anges i bilaga 1.

3. Trombocyter < 200x109/L vid screening eller före IMP-administrering är uteslutande. Ett omtest är tillåtet om det ursprungliga testresultatet inte återspeglar individens antagna medicinska status.
4. Deltagande i någon annan produktprövning inom 5 halveringstider eller 12 veckor före administrering av IMP, beroende på vilket som är längst, eller i uteslutningsperioden för en tidigare prövning enligt tillämpliga bestämmelser.
5. Symtomatisk postural hypotension vid screening och före första dosen av IMP på dag 1 (bekräftad vid två på varandra följande avläsningar), oavsett blodtryckssänkningen, eller asymtomatisk postural hypotension definierad som en minskning av systoliskt blodtryck ≥20 mmHg inom 2-3 min vid byte från liggande till stående position.
6. Historik eller närvaro av diagnostiserade (av en allergiker/immunolog) eller behandlade (av en läkare) mat eller kända läkemedelsallergier, eller någon historia av anafylaxi eller andra allvarliga allergiska reaktioner inklusive ansikte, mun eller hals svullnad eller andningssvårigheter. Deltagare med säsongsallergi/hösnuva eller allergi mot djur eller husdammskvalster som är obehandlade och asymptomatiska vid doseringstillfället kan inkluderas i försöket.
7. Anamnes med kramper (inklusive läkemedels- eller vaccininducerade episoder). En anamnes på en enda feberkramper under barndomen är inte ett uteslutningskriterium.
8. Förekomst av aktuella eller misstänkta allvarliga kroniska sjukdomar såsom hjärt- eller autoimmunsjukdom (hiv eller annan immunbrist), insulinberoende och icke-insulinberoende diabetes, progressiv neurologisk sjukdom, allvarlig undernäring, akut eller progressiv leversjukdom, akut eller progressiv njursjukdom, porfyri, psoriasis, reumatoid artrit, astma (exklusive astma hos barn), epilepsi eller tvångssyndrom.
9. Historik av malignitet i något organsystem (annat än lokaliserat och anses botat basalcellscancer i huden eller in situ livmoderhalscancer), behandlad eller obehandlad, inom fem år efter screening, oavsett om det inte finns några tecken på lokalt återfall eller metastaser.
10. Individer med anamnes på schizofreni, psykoser av bipolär sjukdom, störningar som kräver litium, försök eller planerat självmord eller någon annan allvarlig (invalidiserande) kronisk psykiatrisk diagnos inklusive generaliserad ångeststörning.
11. Individer som har varit inlagda på sjukhus inom fem år före inskrivningen för antingen en psykiatrisk sjukdom eller på grund av fara för sig själv eller andra.
12. Historik av en episod av mild/måttlig depression som varat i mer än 6 månader och som krävde farmakologisk terapi och/eller psykoterapi under de senaste 5 åren; eller någon episod av allvarlig depression. Beck Depression Inventory (BDI-II) kommer att användas som ett validerat verktyg för bedömning av depression vid screening. Utöver de villkor som anges ovan kommer individer med en poäng på 20 eller mer på BDI-II och/eller ett svar på 1, 2 eller 3 för punkt 9 i denna inventering (relaterat till självmordstankar) inte vara berättigade till deltagande . Dessa personer kommer att remitteras till en allmänläkare eller medicinsk specialist vid behov. Individer med ett BDI-II-poäng på 17 till 19 kan registreras efter en utredares gottfinnande om de inte har en historia av de psykiatriska tillstånd som nämns i detta kriterium och deras mentala tillstånd inte anses utgöra ytterligare risker för hälsan hos individen eller till genomförandet av rättegången och tolkningen av de insamlade uppgifterna.
13. Historik av återkommande huvudvärk (t.ex. spänningstyp, kluster eller migrän) med en frekvens av ≥2 episoder per månad i genomsnitt och tillräckligt allvarliga för att kräva medicinsk behandling, under de två åren före screening.
14. Akut sjukdom inom 4 veckor före screening och före administrering av IMP.
15. Signifikant mellanströmssjukdom av vilken typ som helst, särskilt lever-, njur-, hjärt-, lung-, neurologisk, reumatologisk eller autoimmun sjukdom genom historia, fysisk undersökning och/eller laboratoriestudier inklusive urinanalys.
16. Individen har en kliniskt signifikant sjukdom eller något tillstånd eller sjukdom som kan påverka läkemedelsabsorption, distribution eller utsöndring (t. gastrectomy, cholecystektomi, diarré) eller känd laktos/mejeriintolerans.
17. Deltagande i någon forskningsstudie som involverar blodprovstagning (mer än 300 ml/enhet blod) inom en månad före administrering av IMP, eller blodgivning till Australian Red Cross Blood Service (Blood Service) eller annan blodbank under de 8 veckorna före IMP administrering.
18. Medicinskt krav för intravenös immunglobulin eller blodtransfusioner.
19. Historik eller förekomst av alkoholmissbruk (alkoholkonsumtion mer än 40 g/4 enheter/4 standarddrycker per dag), eller tillvänjning av droger, eller någon tidigare intravenös användning av en olaglig substans.
20. Varje individ som någonsin har rökt >1 paket cigaretter per dag i >10 år, eller som för närvarande (inom 14 dagar före screening eller före IMP-administrering röker >5 cigaretter/dag.
21. Kvinna som ammar.
22. Alla vaccinationer inom de senaste 28 dagarna före screening eller före administrering av IMP.
23. Före screening eller administrering av IMP: alla systemiska eller inhalerade kortikosteroider, antiinflammatoriska läkemedel (exklusive vanliga receptfria antiinflammatoriska läkemedel som ibuprofen, acetylsalicylsyra, diklofenak), immunmodulatorer eller antikoagulantia under de senaste tre månaderna. Eventuella topikala, nasala eller oftalmiska kortikosteroider under de senaste 2 veckorna. Varje individ som för närvarande får eller tidigare har fått immunsuppressiv behandling (inklusive systemiska steroider, adrenokortikotrofiska hormon eller inhalerade steroider) i en dos eller varaktighet som potentiellt är associerad med hypotalamus-hypofys-binjureaxelsuppression under det senaste året.
24. Användning av antidepressiv medicin under de senaste 12 månaderna före screening eller före administrering av IMP.
25. Användning av någon annan medicin utom preventivmedel (inklusive växtbaserade, vitamintillskott, OTC eller recept) inom 14 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längst) före administrering av IMP. Deltagarna uppmanas att avstå från att ta icke-godkända samtidiga läkemedel från rekryteringen tills prövningen är avslutad.

26. Hjärt-/QT-risk:

    • Familjehistoria med plötslig död eller medfödd förlängning av QTc-intervallet eller känd medfödd förlängning av QTc-intervallet eller något kliniskt tillstånd som är känt för att förlänga QTc-intervallet.
    • Historik med symtomatiska hjärtarytmier eller med kliniskt relevant bradykardi.
    • Elektrolytstörningar, särskilt hypokalemi, hypokalcemi eller hypomagnesemi.
    • EKG-avvikelser i standard 12-avlednings-EKG (vid screening eller före IMP-administrering) som enligt en utredare är kliniskt relevanta eller kommer att störa EKG-analyserna.

    Allmänna villkor

27. Varje individ som, enligt en utredares bedömning, sannolikt kommer att vara icke-kompatibel under rättegången, eller inte kan samarbeta på grund av språkproblem eller dålig mental utveckling.
28. Varje individ för vilken studiedeltagande skulle utgöra en ytterligare säkerhetsrisk enligt bedömningen av huvudutredaren.
29. Varje individ som är utredare, forskningsassistent, farmaceut, prövningssamordnare eller annan personal därav, direkt involverad i genomförandet av prövningen.
30. Varje individ utan god perifer venös tillgång. Biologisk status
31. Positivt resultat på något av följande test: hepatit B ytantigen (HBs Ag), anti-hepatit B kärnantikroppar (anti-HBc Ab), anti-hepatit C virus (anti-HCV) antikroppar, anti-humant immunbristvirus 1 och 2 antikroppar (anti-HIV1 och anti-HIV2 Ab).
32. Nylig herpes zoster-infektion (inom de senaste 6 månaderna) enligt klinisk historia.
33. Positivt resultat för M. tuberculosis-infektion genom QuantiFERON-TB Gold-analys.
34. Positivt urinläkemedelstest för alla läkemedel som anges i avsnitt 7.4.5. Varje individ som testar positivt för acetaminofen (paracetamol) vid screening och/eller fördos kan fortfarande vara berättigad till försöksdeltagande efter huvudutredarens eller delegatens gottfinnande.
35. Positivt alkoholutandningstest.